Legenda da imagem: Sobreposição genética à escala genómica entre a diabetes tipo 2 e as estruturas subcorticais do cérebro

Uma equipa de investigadores do Hospital Geral da Universidade Médica de Tianjin, liderada pelo médico-chefe Quan Zhang e pelo professor associado Feng Liu, realizou uma análise sistemática sobre as associações genéticas entre a diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e as estruturas cerebrais subcorticais. O estudo, publicado na revista Research sob o título “Genome-wide pleiotropy analysis reveals shared genetic associations between type 2 diabetes mellitus and subcortical brain volumes”, utilizou dados de larga escala de estudos de associação genómica (GWAS) e métodos estatísticos avançados para desvendar a arquitetura genética partilhada entre a doença metabólica e o cérebro.

A DM2, além de ser uma das doenças metabólicas mais prevalentes a nível mundial, está associada a um risco acrescido de declínio cognitivo e demência. Estas complicações estão ligadas a alterações degenerativas em regiões subcorticais do cérebro, como o hipocampo, amígdala, caudado e tálamo, áreas fundamentais para a memória, regulação emocional e controlo motor. Embora já se conhecessem anomalias estruturais nestas regiões em doentes com DM2, os mecanismos genéticos subjacentes permaneciam pouco claros.

O estudo avaliou a sobreposição poligénica entre a DM2 e os volumes de várias estruturas subcorticais, incluindo tálamo, caudado, putamen, pálido, hipocampo, amígdala e accumbens. A análise revelou que a DM2 apresenta elevada poligenicidade, partilhando entre 22,4% e 49,6% da arquitetura genética com estas regiões cerebrais. Foram identificados 229 loci associados à DM2 (cinco dos quais inéditos) e 220 loci associados às estruturas cerebrais (dezasseis novos). Destes, 129 loci mostraram associação conjunta, destacando-se o rs429358 no gene APOE, fortemente ligado ao volume do accumbens bilateral e à DM2.

A anotação funcional dos resultados indicou que a maioria das variantes genéticas partilhadas se situam em regiões intrónicas ou intergénicas, mapeando-se 769 genes codificantes de proteínas com elevada expressão em tecidos pancreáticos, hepáticos e cardíacos, envolvidos em processos como metabolismo energético, neurogénese e desenvolvimento do sistema nervoso. A análise do trajecto de desenvolvimento mostrou que estes genes são mais expressos durante o período fetal, sugerindo um papel relevante no desenvolvimento cerebral precoce.

A investigação recorreu ainda à análise de associação transcriptómica (TWAS), que confirmou a ligação de genes como TUFM e JAZF1 tanto à DM2 como ao volume de regiões cerebrais específicas.

Este trabalho pioneiro aprofunda a compreensão sobre o impacto da DM2 na saúde cerebral, promovendo uma abordagem integradora entre metabolismo e sistema nervoso central. Os resultados abrem caminho ao desenvolvimento de estratégias de prevenção e intervenção precoce, baseadas em evidência genética, para alterações cerebrais associadas à DM2. O artigo completo pode ser consultado em https://doi.org/10.34133/research.0688

NR/HN/Alphagalileo