O cancro da mama mantém-se como a neoplasia mais prevalente em mulheres a nível global, com o subtipo triplo-negativo (TNBC) a destacar-se pela resistência terapêutica e elevada taxa de recidiva. Num estudo publicado a 15 de agosto de 2025 na Cancer Biology & Medicine (DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0173), investigadores da Universidade Médica de Nanjing e da Universidade de Zhejiang analisaram mais de 120 trabalhos sobre o metabolismo do lactato neste cancro. A investigação demonstra que o lactato, longe de ser um mero resíduo, atua como regulador central da progressão tumoral através de um processo recém-descoberto: a lactilação.

Esta modificação pós-traducional altera histonas (como H3K18la e H4K12la) e proteínas supressoras de tumores, como a p53, mediada pela enzima AARS1. No TNBC, a lactilação promove um “duplo golpe”: silencia genes protetores e ativa vias oncogénicas. Pacientes com elevados marcadores de lactilação apresentam taxas de sobrevivência 3,5 vezes inferiores.

O lactato acidifica o microambiente tumoral, facilitando a invasão metastática através de metaloproteinases, suprime a imunidade (via aumento de PD-L1 e polarização de macrófagos M2) e estimula a angiogénese com sinalização VEGF. Para travar este eixo, a equipa testou combinações terapêuticas inovadoras. Nanopartículas com lactato oxidase e siRNA anti-PD-L1 reduziram tumores em 68% em modelos murinos, atacando simultaneamente a evasão metabólica e imunitária.

No campo do diagnóstico, foi desenvolvida uma assinatura molecular de 24 genes relacionadas com o metabolismo do lactato, capaz de prever a resposta ao tratamento. Níveis de lactato detetados por ressonância magnética correlacionaram-se ainda com a agressividade de tumores HER2-positivos, sugerindo utilidade como biomarcador não invasivo.

“O lactato não é um desperdício, mas um regulador mestre da progressão do cancro”, afirmou o autor correspondente, Dr. Jian Wu. “A lactilação cria um ambiente permissivo ao modificar as células cancerígenas e desativar a vigilância imunitária. Para 15-20% das pacientes com TNBC sem opções eficazes, alvejar estas vias pode ser transformador. Já colaboramos para avançar com inibidores de lactilação em ensaios de fase I”.

O estudo aponta três oportunidades clínicas imediatas: reposicionar fármacos metabólicos (como inibidores da lactato desidrogenase), desenvolver rastreadores de PET específicos para lactilação e criar biópsias líquidas baseadas neste mecanismo para deteção precoce de recidivas. Empresas farmacêuticas estão já a explorar moléculas que inibem a lactilação mediada pela AARS1.

referência: Paper title: Lactate and lactylation in breast cancer: current understanding and therapeutic opportunities; https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0173

NR/HN/ALphaGalileo