Uma equipa de químicos da Universidade de Yale conseguiu replicar em laboratório a gukulenina A, uma molécula natural de estrutura formidável, extraída há catorze anos da esponja Phorbas gukhulensis. A síntese, um marco para o laboratório, é encarada como um passo decisivo para deslindar os segredos da sua atividade biológica contra células cancerígenas, algo observado em modelos animais de cancro do ovário.

Seth Herzon, professor de Química e investigador do Yale Cancer Center, não esconde que a molécula representava um quebra-cabeças sintético de elevada dificuldade. “Esta molécula é altamente complexa, e a versão sintética é a estrutura mais intrincada que o meu laboratório já criou até hoje”, afirmou Herzon, autor sénior do estudo agora publicado na revista Science. A sua arquitetura molecular inclui dois anéis tropolónicos aromáticos, nove centros estereogénicos e grupos funcionais notoriamente instáveis, características que durante anos desencorajaram a sua síntese total.

O percurso desenhado pela equipa para criar a gukulenina A consumiu 24 etapas meticulosas. Pelo caminho, foi necessário inventar do zero três novos métodos para sintetizar tropolonas e conceber um reagente de ligação, uma espécie de peça de encaixe com dois carbonos, para unir os dois anéis tropolónicos. “Estes métodos não só encurtaram a síntese, como a tornaram modular”, explicou Vaani Gupta, estudante de doutoramento e primeira autora do trabalho. Essa modularidade revelou-se preciosa, permitindo à equipa criar e testar quinze derivados da molécula original.

Foi através deste exercício de desmontagem e reconstrução que os investigadores começaram a perceber quais as partes da gukulenina A que são verdadeiramente cruciais para a sua potência antitumoral e quais se revelam dispensáveis. Essa descoberta permitiu-lhes esboçar uma estrutura simplificada, mais fácil de produzir, mas que mantém a eficácia terapêutica. O trabalho, que contou ainda com a coautoria de Zechun Wang e de outros oito investigadores de Yale, estabelece as bases para, finalmente, se identificar o mecanismo biológico subjacente à atividade da molécula e avaliar os seus análogos em estudos pré-clínicos, um caminho longo mas agora mais desimpedido para o desenvolvimento de novas quimioterapias.

Referências Bibliográficas:
Gupta, V., Wang, Z., Combs, J., Wright, T., Chen, L., Lin, B., Holmes, R., Qin, B., Oh, J., Crawford, J., & Herzon, S. B. (2025). Total Synthesis of Gukulenin A. Science. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp2634

NR/AlphaGalileo/HN