Um mecanismo molecular fundamental que governa a forma como as células trocam informação através de vesículas extracelulares – pequenas partículas com um potencial terapêutico imenso – foi agora identificado. O complexo proteico Commander, até aqui conhecido pela sua função na reciclagem de membranas, surge como um coordenador inesperado da entrada e do destino intracelular destes mensageiros biológicos. A descoberta, que ilumina um processo basilar na comunicação intercelular, resulta de um estudo conduzido por uma equipa da Universidade de Barcelona e do Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa.

A investigação, publicada no Journal of Extracellular Vesicles, foi liderada por Albert Lu, da Faculdade de Medicina e Ciências da Saúde da UB e do centro de investigação CELLEX (IDIBAPS-UB), e por María Yáñez-Mó, do Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM). Carles Enrich, professor na mesma faculdade, integrou também a equipa. Para decifrar os mecanismos que orientam a captação das vesículas, os cientistas recorreram a uma abordagem metodológica inovadora, aplicando um rastreio genómico massivo baseado na técnica CRISPR-Cas9. Esta ferramenta permitiu desativar, sistematicamente, cada um dos mais de 20 mil genes humanos, num esforço para analisar o seu papel específico no processo.

“Compreender como é que as células recetoras capturam e processam as vesículas extracelulares é absolutamente essencial para perceber como o nosso corpo comunica ao nível molecular”, sublinha Albert Lu. E acrescenta, com um tom que denota a relevância prática do trabalho: “Este conhecimento é basilar para aproveitar o potencial terapêutico e de diagnóstico destas vesículas, pois a sua eficácia depende de conseguirmos direcioná-las e fazer com que sejam captadas pelas células-alvo certas”.

O procedimento técnico envolveu a modificação genética de células, criando populações em que cada grupo tinha um gene diferente silenciado. Estas células foram depois expostas a vesículas extracelulares marcadas com um corante fluorescente. Através de citometria de fluxo, foi possível medir quais as células que capturavam mais ou menos vesículas, separando-as de seguida com recurso a triagem celular ativada por fluorescência. A identificação dos genes desativados em cada grupo foi feita através de sequenciação massiva. “Esta abordagem sistemática e não enviesada permite-nos descobrir novos reguladores sem depender de hipóteses prévias, ao contrário das técnicas tradicionais que se focam em candidatos específicos”, explica Lu.

Os resultados apontam de forma clara para o complexo de reciclagem endossomal Commander, constituído por várias proteínas, como um regulador fundamental e generalizado da captação de vesículas. O estudo, que analisou diversas linhas celulares humanas, sugere que o mecanismo se encontra conservado e é potencialmente universal, ainda que a sua atividade possa variar consoante o tipo de célula ou o contexto fisiológico em que esta se encontra. A equipa acredita que esta descoberta tem implicações terapêuticas profundas. A capacidade intrínseca das vesículas para atravessar membranas e alcançar tecidos específicos converte-as em veículos naturais promissores para o transporte de fármacos ou moléculas com ação terapêutica.

“Perceber como é que a sua entrada, o tráfego intracelular e a libertação da sua carga molecular são regulados abre a porta ao desenho de vesículas extracelulares com direcionalidade controlada, melhorando a sua eficácia em terapias regenerativas, oncológicas ou anti-inflamatórias”, aponta o investigador. O caminho a seguir, como tantas vezes acontece na ciência, está agora traçado em novas interrogações. Os investigadores trabalham atualmente para compreender com maior detalhe o papel do complexo Commander no controlo da captação e do destino intracelular destas vesículas. Há também um interesse em determinar se este mecanismo se mantém noutros tipos de células ou tecidos, e se eventuais alterações no complexo poderão estar envolvidas em falhas de comunicação celular em contextos patológicos, como o cancro ou as doenças neurodegenerativas. “A longo prazo, o objetivo será manipular esta via para modular a comunicação entre células e aperfeiçoar a utilização das vesículas extracelulares como ferramentas terapêuticas e de diagnóstico”, remata Lu, projetando um futuro onde a conversa íntima entre células possa ser, afinal, orientada.

⁹https://isevjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.70166

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