Um estudo internacional revelou um mecanismo fundamental que explica o envelhecimento do tecido intestinal e o consequente aumento do risco de cancro coloretal. A descoberta centra-se num processo epigenético, uma espécie de camada de informação que se sobrepõe ao código genético, que se altera com o tempo, fazendo com que genes importantes fiquem silenciosos.

A investigação, publicada na Nature Aging, foi conduzida por uma equipa do Leibniz Institute on Aging – Fritz Lipmann Institute (FLI) na Alemanha, do Molecular Biotechnology Centre (MBC) e da Universidade de Turim, em Itália. Os cientistas identificaram um padrão específico de envelhecimento, a que chamaram “deriva ACCA” (Aging- and Colon Cancer-Associated), que se acumula progressivamente nas células estaminais do intestino. “Observamos um padrão epigenético que se torna cada vez mais evidente com a idade”, confirma Francesco Neri, professor da Universidade de Turim que liderou o estudo.

Este não é um processo uniforme. O intestino é revestido por criptas, pequenas glândulas que se originam de uma única célula estaminal. Quando essa célula-mãe sofre alterações epigenéticas, toda a cripta que dela deriva herda essa mesma “idade”. O tecido transforma-se assim numa colcha de retalhos, com áreas geneticamente mais jovens e outras que envelheceram precocemente. “Com o tempo, desenvolvem-se cada vez mais áreas com um perfil epigenético mais antigo no tecido”, esclarece Anna Krepelova, primeira autora do artigo. Através da divisão natural das criptas, estas regiões envelhecidas expandem-se de forma silenciosa ao longo dos anos.

No cerne desta deriva está um elemento surpreendente: o metabolismo do ferro. A equipa demonstrou que as células intestinais mais velhas absorvem menos ferro, ao mesmo tempo que libertam mais, criando um défice no núcleo celular. Este ferro é um cofator essencial para as enzimas TET, cuja função é remover marcas de metilação do ADN, impedindo que genes sejam desligados de forma inadequada. Sem ferro suficiente, as enzimas TET ficam paralisadas. “Quando não há ferro suficiente nas células, as marcações defeituosas permanecem no ADN. E as células perdem a capacidade de remover essas marcas”, detalha Krepelova. É este o interruptor que, uma vez accionado, inicia um efeito dominó de silenciamento genético.

O processo é ainda acelerado por dois outros fatores intrínsecos ao envelhecimento: a inflamação de baixo grau e o enfraquecimento da via de sinalização Wnt, crucial para a renovação das células estaminais. A combinação destes elementos atua como um acelerador da deriva epigenética.

Contudo, há um fio de esperança. Em experiências com organoides – minúsculos intestinos criados em laboratório –, os investigadores conseguiram travar e até reverter parcialmente este envelhecimento epigenético. Ao restabelecerem a importação de ferro ou ao activarem artificialmente a via Wnt, as enzimas TET recuperaram a sua atividade, começando a limpar as metilações em excesso. Isto sugere que o relógio epigenético do nosso intestino pode, em certa medida, ser manipulado. “Pela primeira vez, estamos a ver que é possível ajustar os parâmetros do envelhecimento que se encontram no núcleo molecular da célula”, conclui a investigadora.

Imagem: FLI / Kerstin Wagner

Referência Bibliográfica:
Krepelova, A., Rasa, M., Annunziata, F. et al. Iron homeostasis and cell clonality drive cancer-associated intestinal DNA methylation drift in aging. Nat Aging (2025). https://doi.org/10.1038/s43587-025-01021-x

NR/HN/AlphaGalileo