Um estudo conduzido por uma equipa da Universidade de Bonn e do Hospital Universitário de Bonn (UKB) desvendou o mecanismo molecular através do qual uma substância consegue inibir o recetor humano P2X4, uma porta de entrada iónica cuja atividade desregulada está ligada a um leque problemático de condições. Este recetor, presente na membrana de diversas células, funciona como um canal normalmente fechado, que é ativado pela molécula de ATP. Quando isso acontece, dá-se uma influxo de iões que, dependendo do tipo de célula, pode desencadear processos inflamatórios no sistema imunitário ou gerar estímulos de dor em neurónios.

“A hiperatividade deste recetor é uma constante em cenários de inflamação crónica ou dor persistente”, contextualiza a professora Christa Müller, da Faculdade de Química Farmacêutica e Medicinal da Universidade de Bonn. “Não é diferente nalgumas células tumorais, onde o ATP parece alimentar a sua proliferação e até a formação de metástases”. A busca por compostos que calem este recetor tem sido, portanto, intensa, mas com poucos candidatos até agora. Um deles é o derivado de antraquinona PSB-0704, desenvolvido no próprio grupo de Müller.

O avanço agora alcançado veio de uma técnica de criomicroscopia eletrónica, que permitiu aos cientistas observar o complexo formado pelo recetor e o inibidor, congelado num filme de gelo. “Congelámos uma solução com milhões de recetores ligados ao inibidor, o que nos deu a possibilidade de os observar ao microscópio a partir de ângulos diversos”, detalha a primeira autora do artigo, Jessica Nagel, recentemente colocada num pós-doutoramento nos Estados Unidos. A análise dos dados, que contou com a colaboração estreita do perito em biologia estrutural Gregor Hagelüken do UKB, permitiu gerar uma imagem tridimensional detalhada da interação.

O que a estrutura revelou foi uma particularidade intrigante. O inibidor PSB-0704 liga-se a uma bolsa específica no recetor, mas essa cavidade é mais apertada do que o desejável devido a uma espécie de “faixa elástica” molecular que a mantém contraída. “O composto não encaixa de forma ideal”, explica Nagel, que conduziu a parte experimental da investigação. A prova deste constrangimento surgiu quando a equipa criou uma versão do recetor sem aquela faixa elástica: a potência do PSB-0704 aumentou quase setecentas vezes.

Esta descoberta, mais do que um mero retrato estático, aponta caminhos concretos para o desenho racional de futuros fármacos. “Agora podemos perseguir duas estratégias”, considera Christa Müller. “Desenvolver moléculas que, de algum modo, cortem essa faixa elástica antes de se ligarem, ou então procurar inibidores menores, que consigam acomodar-se melhor no espaço reduzido da bolsa”. A longa caminhada até aqui, que começou há mais de uma década com trabalhos de modelação computacional conduzidos por Stephanie Weinhausen e Vigneshwaran Namasivayam, encontra assim um marco significativo. A estrada até um medicamento, sublinha Müller, permanece longa, mas o mapa está agora mais claro.

Para além das instituições de Bonn, o estudo contou com a participação da Universidade Ludwig-Maximilians de Munique e da empresa Cube Biotech, sediada em Monheim. O trabalho recebeu financiamento da Fundação Alemã de Investigação (DFG), do Ministério Federal da Educação e Investigação (BMBF) e do Serviço Alemão de Intercâmbio Académico (DAAD).

Referência bibliográfica:
Nagel, J., et al. Structural basis for allosteric inhibition of human P2X4 receptors by the anthraquinone derivative PSB-0704. Nat Commun (2025). https://www.nature.com/articles/s41467-025-55807-w

NR/HN/AlphaGalileo