Uma equipa da Universidade Médica de Harbin publicou na revista Engineering um estudo que desvenda um mecanismo molecular até agora desconhecido envolvido no agravamento da insuficiência cardíaca. A investigação centra-se na proteína NSUN2, cujos níveis se mostraram anormalmente elevados em tecido cardíaco humano com falência e em corações de ratos submetidos a procedimentos indutores de hipertrofia, como a constrição da aorta transversal ou tratamento com angiotensina II.

Os cientistas, recorrendo a modelos animais com manipulação genética específica em cardiomiócitos, constataram efeitos opostos consoante a presença da proteína. A eliminação da NSUN2 atenuou a deterioração da função cardíaca em ratos sob stresse, melhorando métricas como a fração de ejeção. Pelo contrário, a sua superexpressão provocou um remodelamento cardíaco severo, com aumento claro do crescimento dos cardiomiócitos, fibrose e uma queda acentuada na capacidade de bombeamento do coração.

O cerne do estudo descreve a cascata de sinalização que a NSUN2 aciona. A proteína induz uma modificação química específica, a metilação 5-citosina, no ARN mensageiro de outra proteína chamada LARP1. Esta alteração, mediada pela YBX1, estabiliza o ARN da LARP1, aumentando a sua presença na célula. Por sua vez, a LARP1 estabilizada liga-se ao ARN mensageiro do fator de transcrição GATA4, protegendo-o da degradação normal. O resultado é um aumento dos níveis de GATA4, um conhecido promotor da hipertrofia cardíaca, que então desencadeia a expressão de genes associados ao crescimento anormal do músculo cardíaco.

A confirmação deste eixo NSUN2-LARP1-GATA4 veio de experiências adicionais. O silenciamento da LARP1 em ratos com superexpressão de NSUN2 reduziu significativamente a resposta hipertrofia. Do mesmo modo, a redução da LARP1 atenuou parcialmente a hipertrofia e a insuficiência cardíaca induzidas cirurgicamente. A análise de sequenciação de ARN revelou ainda um vasto leque de genes com expressão alterada pela atividade da NSUN2, muitos deles integrados em vias biológicas relacionadas com estas patologias.

A investigação, ao identificar este eixo molecular, sugere que a NSUN2 pode representar um novo e promissor alvo para intervenção terapêutica. O bloqueio da sua atividade ou da sua via de sinalização poderá, no futuro, constituir uma estratégia para travar a progressão da hipertrofia cardíaca patológica e da insuficiência cardíaca que dela resulta.

Referência bibliográfica:

Liu, Y., Wu, F., Liu, K., Yu, S., Wang, C., Li, X., Sun, Z., Li, W., Zhang, Y., Ju, T., Liu, Q., Huang, M., Mei, Z., Qu, Z., Lu, M., Pang, X., Jia, Y., Jiang, J., Dou, S., Li, N., Zhang, Y., Li, Y., Huang, C., Dong, Y., Yang, B., & Du, W. (2025). NSUN2 Promotes Cardiac Hypertrophy by Activating LARP1–GATA4 Axis. Engineering. https://doi.org/10.1016/j.eng.2025.05.016

NR/HN/AlphaGalileo