A investigação de novos caminhos para combater os níveis perigosamente elevados de gordura no sangue deparava-se com um obstáculo persistente. A proteína conhecida como Liver X Receptor (LXR) funciona como um regulador central da produção e do metabolismo lipídico. No entanto, a sua atividade é uma faca de dois gumes: enquanto promove a libertação de triglicerídeos pelo fígado, também está envolvida em vias consideradas benéficas noutros tecidos, como a exportação de colesterol. Inibi-la de forma indiscriminada poderia, assim, causar mais problemas do que soluções. Esta complexidade travou, durante anos, o desenvolvimento de fármacos eficazes e seguros.

Uma colaboração entre a Escola Politécnica Federal de Lausanne (EPFL) e a empresa OrsoBio trouxe agora uma perspectiva inovadora. Os investigadores, liderados por Johan Auwerx e Mani Subramanian, concentraram-se numa variante específica da proteína, a LXRα, altamente expressa no tecido hepático. A análise de grandes bases de dados genéticos humanos, complementada com o método da randomização mendeliana, confirmou uma relação causal entre a expressão desta variante e o aumento dos triglicerídeos no plasma. Foi a deixa para avançar com um composto desenhado para atuar precisamente aí.

O TLC‑2716 não é um simples bloqueador. Classificado como um agonista inverso, ele suprime a atividade basal do recetor LXRα no fígado e no intestino, induzindo um efeito contrário ao da sua ativação. Em modelos animais de doença metabólica, a administração oral da molécula levou a uma redução clara dos triglicerídeos e do colesterol no sangue, além de diminuir a acumulação de gordura no próprio fígado. Resultados semelhantes foram observados em organoides hepáticos humanos, com menos inflamação e fibrose. Um aspeto crítico foi a farmacocinética do composto, que se mostrou predominantemente confinada ao fígado e ao trato gastrointestinal, minimizando potenciais efeitos sistémicos indesejáveis.

Estes dados pré-clínicos sustentaram a transição para um ensaio de Fase 1, randomizado e controlado por placebo, em adultos saudáveis. O estudo, agora publicado, teve como foco principal avaliar a segurança e a tolerabilidade da administração diária do TLC‑2716 durante catorze dias. Os autores relatam que esses objetivos foram cumpridos. Mas os resultados vão além da mera segurança. Mesmo num curto espaço de tempo e em indivíduos com níveis lipídicos basais relativamente normais, as doses mais elevadas do fármaco (12 mg) produziram quedas acentuadas nos biomarcadores.

Os triglicerídeos chegaram a reduzir-se em 38,5%, enquanto o colesterol remanescente pós-prandial – uma fração particularmente aterogénica – registou uma diminuição de até 61%. A análise mecanística sugeriu que o tratamento acelerou a depuração dos triglicerídeos, possivelmente através da redução da atividade das proteínas ApoC3 e ANGPTL3, que atuam como travões naturais desse processo. Importante, não foram detetadas alterações na expressão de genes marcadores do transporte reverso do colesterol, um sinal preliminar de que o efeito benéfico sobre os triglicerídeos não interferiu com essa via protetora.

Os resultados, ainda que iniciais, fornecem a primeira prova de conceito em humanos de que a modulação seletiva do LXR no fígado é uma estratégia viável. A equipa, que inclui também contribuições da Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, WM Therapeutics, Universidade de Auckland e Universidade de Osaka, considera que o TLC‑2716 pode vir a ser uma abordagem complementar para tratar a hipertrigliceridemia e doenças hepáticas metabólicas. O caminho à frente exige ensaios clínicos mais amplos, de Fase 2, já planeados para populações de doentes. O estudo toxicológico em primatas não humanos foi conduzido na Medicilon, com animais fornecidos pela Guangzhou Xiangguan Biotech Co., Ltd.

O trabalho contou com financiamento da EPFL, dos National Institutes of Health (NIH) norte-americanos, da Japan Agency for Medical Research and Development, da iniciativa World Premier International Research Center (WPI) e da OrsoBio.

Referência bibliográfica:
Nature Medicine (2026). https://www.nature.com/articles/s41591-025-04169-6

NR/HN/ALphaGalileo