Uma avaria num mecanismo celular de reparação do ADN desencadeia uma cascata de inflamação crónica que acelera o envelhecimento, revela um novo estudo. A investigação, centrada na enzima SPRTN, explica pela primeira vez como defeitos neste sistema não só comprometem a estabilidade do genoma como têm consequências sistémicas amplas, lançando luz sobre síndromes raras e processos associados à idade. A equipa, liderada por Ivan Ðikić do Instituto de Bioquímica II da Universidade de Frankfurt, empregou modelos de ratinho e culturas celulares para desvendar o processo. Em condições normais, a SPRTN elimina perigosas ligações cruzadas entre proteínas e ADN (DPCs), que resultam de fatores como o consumo de álcool, exposição a formaldeído ou erros metabólicos. Quando esta enzima está inativa, essas ligações acumulam-se. O trabalho agora publicado demonstra que, para além do dano genómico direto, o núcleo celular começa a libertar ADN para o citoplasma. Esse ADN, onde não deveria estar, é interpretado pelas células como um sinal de perigo, semelhante à presença de um vírus. Esse equívoco molecular ativa o pathway de sinalização imunitária cGAS-STING, desencadeando a libertação de mensageiros químicos que recrutam células do sistema imunitário e estabelecem um estado inflamatório persistente. Nos modelos animais, essa inflamação foi particularmente visível nos embriões e persistiu na idade adulta, com focos nos pulmões e no fígado. Os animais afetados morreram prematuramente ou exibiram marcadores claros de envelhecimento acelerado, espelhando condições humanas como a síndrome de Ruijs-Aalfs – uma doença rara ligada a mutações no gene SPRTN que se manifesta com deformações ósseas e risco elevado de cancro do fígado em adolescentes. Interromper farmacologicamente a resposta imunitária desencadeada pelo ADN citoplasmático atenuou significativamente os sintomas, abrindo uma via terapêutica potencial. “As ligações cruzadas proteína-ADN não reparadas têm consequências sistémicas mais amplas”, contextualiza Ðikić. “Não só comprometem a estabilidade do genoma como conduzem a uma inflamação crónica que pode influenciar de forma decisiva a duração de vida.” O investigador sublinha que, para além da síndrome de Ruijs-Aalfs, a descoberta é relevante para outras doenças genéticas raras onde as DPCs estão implicadas. O estudo funcionou como uma pedrada no charco, ligando de forma inédita os domínios da instabilidade genómica, da imunidade inata e da biologia do envelhecimento. A colaboração juntou especialistas da aliança Rhine-Main Universities, incluindo a Universidade de Mainz, e de instituições como o Centro de Investigação do Cancro Alemão, a EPFL de Lausanne e a Charité de Berlim.

Referência Bibliográfica:
A broken DNA repair tool accelerates aging. Goethe-Universität Frankfurt am Main. 30 de janeiro de 2026. Disponível em: https://www.uni-frankfurt.de/182739910/A_broken_DNA_repair_tool_accelerates_aging

NR/HN/ALphaGalileo