A equipa liderada por Xian-Yang Qin, do RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, em Tóquio, partiu de uma hipótese: se a sobreprodução da proteína MYCN estivesse diretamente ligada ao aparecimento de tumores hepáticos, ela própria poderia servir como sinal de alerta. O carcinoma hepatocelular, o tipo mais comum de cancro do fígado, mata mais de 800 mil pessoas por ano, em grande parte porque é detetado tardiamente e porque a taxa de recorrência após tratamento oscila entre 70% a 80%. Daí a urgência de um método que antecipe o perigo.

Para testar a ideia, os cientistas recorreram a um sistema de transposão injetado na cauda de ratinhos, o que lhes permitiu inserir o gene MYCN no genoma dos animais e forçar a sua expressão aumentada. Quando combinaram essa sobre expressão com a ativação permanente de outro gene, o AKT, 72% dos ratinhos desenvolveram tumores no fígado em menos de 50 dias. Análises posteriores confirmaram que esses tumores partilhavam as características dos carcinomas humanos. Sozinhos, nem o MYCN nem o AKT foram capazes de desencadear a doença.

O passo seguinte foi perceber o que acontece à volta das células que começam a produzir MYCN em excesso. Usando transcriptómica espacial – uma técnica que mapeia a atividade genética num tecido e localiza exatamente onde cada gene está ligado –, os investigadores acompanharam, ao longo do tempo e em diferentes zonas do fígado de ratinhos, as alterações que precedem o tumor. Detectaram um conjunto de 167 genes cuja expressão se alterava em áreas ainda sem cancro mas já com níveis elevados de MYCN. Chamaram a esse conjunto “nicho MYCN”.

A partir desses dados, a equipa treinou um modelo de aprendizagem automática capaz de reconhecer o padrão genético do nicho. O algoritmo atingiu 93% de exatidão na identificação do microambiente favorável ao desenvolvimento do cancro. Quando aplicaram o score a bases de dados de doentes com carcinoma hepatocelular, a correlação foi clara: quanto mais alto o score do nicho MYCN em amostras de tecido não tumoral, maior a probabilidade de recidiva e pior o prognóstico. A relação revelou-se mais forte no tecido saudável do que no próprio tumor.

“Desenvolvemos uma estratégia clinicamente acionável para identificar doentes de alto risco através da caracterização da expressão genética no tecido hepático não tumoral”, explica Qin. “Ao integrar a transcriptómica espacial com a aprendizagem automática, estabelecemos um score do nicho MYCN que prevê o risco de recorrência e deteta microambientes pré-cancerosos predispostos à tumorigénese de novo no fígado.” O grupo planeia agora aprofundar os mecanismos biológicos captados pelo modelo e perceber como se forma e mantém um ambiente permissivo ao cancro.

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