Mais de 400 anos de vida perdidos em Portugal devido à Atrofia Muscular Espinhal

Mais de 400 anos de vida perdidos em Portugal devido à Atrofia Muscular Espinhal

O “Estudo do Impacto Socioeconómico da AME em Portugal” foi desenvolvido pelo Centro de Estudos de Medicina Baseada na Evidência da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa.

A análise conclui que dos 403 anos de vida perdidos, 86% se deveram a mortalidade prematura (mais de 340 anos) e 14% a incapacidade.

Em termos individuais, a carga da Atrofia Muscular Espinhal é muito significativa, o que se reflete igualmente nos anos de vida perdidos por cada doente. A título de exemplo, uma criança com AME tipo 1 vive, em média, o equivalente a 4,8 meses sem incapacidade num ano de vida.

O estudo concluiu que a prevalência da AME em Portugal foi estimada, segundo os dados de 2019, em 147 doentes: 18 com tipo 1, 46 com tipo 2 e 83 com tipo 3.

A AME é usualmente classificada em três tipos principais, baseados sobretudo na idade em que surgem os primeiros sintomas. O tipo 1 desenvolve-se em bebés com menos de seis meses; o tipo 2 manifesta-se em crianças dos seis aos 18 meses e o tipo 3 pode não ser evidente até à infância tardia ou adolescência.

O mesmo estudo, que vai ser apresentado na Conferência “Cuidar em Sociedade na Atrofia Muscular Espinhal”, demonstra ainda que o impacto económico da doença é significativo, apesar da sua reduzida prevalência.

Um doente com AME representa um custo total de 114 mil euros por ano. O custo global de tratar a doença em Portugal foi, em 2019, de 16,8 milhões de euros, sendo que 42% desse valor correspondeu à forma mais grave da doença (o tipo 1).

Do total de quase 17 milhões, há 1,6 milhões que correspondem a custos diretos não médicos, como dispositivos de apoio, adaptações ao domicílio, apoios sociais ou cuidadores informais.

Ainda assim, comparando com outros países, e excluindo o custo das terapêuticas modificadoras da história natural da doença, o custo anual médio por doente em Portugal é um terço do custo na Alemanha e 17% do custo em Espanha, por exemplo.

O estudo foi realizado em 2020/ 2021, mas reflete dados de 2019. Naturalmente, a realidade é dinâmica e os números atuais serão diferentes, tanto no número de doentes como no impacto do custo económico da doença.

Da Odisseia do Diagnóstico ao Desconhecimento Generalizado

Um outro estudo que irá ser apresentado hoje na Conferência “Cuidar em Sociedade na AME” resultou do acompanhamento diário feito a várias famílias portuguesas que convivem com a Atrofia Muscular Espinhal.

Esta análise resultou, por exemplo, de entrevistas a portadores de AME, conversas com familiares e cuidadores, entrevistas a médicos, cuidadores informais ou associações de doentes, com o objetivo de acompanhar o mais de perto possível a vivência das pessoas com AME.

Deste acompanhamento, resultaram várias conclusões essenciais para se compreender o caminho da AME:

Diagnóstico – Há graves atrasos no diagnóstico: a falta de conhecimento sobre os sinais da doença resulta na dificuldade em chegar a um diagnóstico. A importância do diagnóstico precoce é salientada, sendo visto como a única forma de minimizar o impacto da doença;

Doença e Individualidade – Cada caso é um caso. A informação e características usadas para definir atualmente os tipos da doença não são suficientes para ilustrar a diversidade de situações e necessidades dos doentes. Isto traz imensos problemas no momento do diagnóstico e tratamento, pela dificuldade em definir e atender às necessidades reais e específicas de cada doente;

Doença e Cansaço – Como consequência da fraqueza muscular causada pela AME, o cansaço é um fator determinante para gerir a doença e a vida. O cansaço afeta a forma como se tomam decisões e se gerem as atividades do dia a dia. Pode levar a que os doentes tenham de abdicar de atividades para que possam fazer outras;

Serviços – Os serviços não estão desenhados para resolver ativamente os problemas dos doentes e das famílias. Há um claro excesso de passividade, uma falta de acompanhamento e de intervenção ativa no ecossistema da AME. Os serviços existem, mas têm graves problemas de eficácia quando são requisitados. Há excesso de burocracia, tornando os processos lentos, uma lentidão que pode ter consequências desastrosas no contexto da doença, como por exemplo a dificuldade de aceder a uma cadeira de rodas;

Estereótipo – Um dos grandes entraves ao desenvolvimento e estímulo dos portadores de AME é a postura limitadora da sociedade em geral, incluindo da própria comunidade de apoio. Um exemplo destas limitações é a atitude sexista e paternalista das famílias para com a sexualidade e a parentalidade destes doentes, principalmente relacionado às doentes mulheres. O desconhecimento geral acerca da doença, que existe na sociedade, faz com que muitas vezes se assuma que as capacidades intelectuais dos doentes também são limitadas.

A Conferência “Cuidar em Sociedade na AME” é uma iniciativa da Associação Portuguesa de Neuromusculares e da Sociedade Portuguesa de Estudos das Doenças Neuromusculares, com o apoio da Roche.

PR/NR/HN

Entrevista a Susana Castro Marques: “Na Pfizer estamos a trabalhar no sentido de tornar real a promessa da terapia genética”

Entrevista a Susana Castro Marques: “Na Pfizer estamos a trabalhar no sentido de tornar real a promessa da terapia genética”

Susana Castro Marques
Diretora Médica da Pfizer Portugal

Entrevista a Susana Castro Marques: “Na Pfizer estamos a trabalhar no sentido de tornar real a promessa da terapia genética”

“Na Pfizer estamos a trabalhar no sentido de tornar real a promessa da terapia genética”, garante Susana Castro Marques, em entrevista ao Healthnews sublinhando que “a área das Doenças Raras é e continuará a ser um dos principais focos de inovação terapêutica” da multinacional farmacêutica. O objetivo, acrescenta a Diretora Médica da Pfizer Portugal, é criar “uma nova geração de tratamentos inovadores em todas as modalidades – pequenas moléculas, grandes moléculas/ anticorpos monoclonais (mAbs), terapia genética e até mesmo dispositivos médicos – para satisfazer as necessidades médicas não satisfeitas destes doentes”.
Neste momento, o esforço de I&D da empresa
inclui programas para hemofilia A, hemofilia B e distrofia muscular de Duchenne (DMD)

 Qual a visão da Pfizer na área da investigação e desenvolvimento das doenças raras?
Atualmente existem mais de 7.000 doenças raras conhecidas em todo o Mundo. Destas, 80% ou quase 6.000, são de origem genética, afetando cerca de 320 milhões de pessoas globalmente, sendo que 50% dos novos casos são diagnosticados em crianças. Em Portugal, estima-se que existam 600.000 a 800.000 pessoas com doenças raras. Para as pessoas que nascem com uma doença rara, o peso de viver com a patologia pode ser enorme, porque a condição é rara, mas os desafios são frequentes e diários, desde o diagnóstico ao tratamento e reabilitação, tanto para os próprios como para os familiares e cuidadores.

Na Pfizer estamos a trabalhar no sentido de tornar real a promessa da terapia genética, que constitui a próxima geração de medicamentos direcionados para a causa das doenças provocadas por mutações num gene. Estas novas terapêuticas têm o potencial de oferecer aos doentes um benefício clínico transformacional e melhorar drasticamente a qualidade de vida, podendo nos próximos anos transformar paradigmas de tratamento em todo o mundo. Se estas forem bem-sucedidas, imaginem as possibilidades.

 Esta é uma área que faz parte do plano estratégico da Pfizer para o presente e para o futuro?
A área das Doenças Raras tem sido e continuará a ser um dos principais focos de inovação terapêutica da Pfizer. Para cumprir a nossa promessa de disponibilizar inovações que transformam a vida destes doentes, mas também dos seus familiares e cuidadores, mais de 1000 investigadores da Pfizer trabalham diariamente em aproximadamente 100 países para tornar esta promessa real. Estamos empenhados em disponibilizar uma nova geração de tratamentos inovadores em todas as modalidades – pequenas moléculas, grandes moléculas/ anticorpos monoclonais (mAbs), terapia genética e até mesmo dispositivos médicos – para satisfazer as necessidades médicas não satisfeitas destes doentes. Os nossos esforços passam não só por disponibilizar inovações terapêuticas, mas também por garantir que estas inovações chegam com a maior brevidade possível às mãos daqueles que delas necessitam. Parecem abordagens futuristas, e porventura serão, mas não nos esqueçamos que o hoje é a esperança futura para muitos doentes.

Quais são os desafios mais prementes que se vos colocam nesta área?
Sabemos que os sistemas de saúde de hoje não foram construídos para as inovações de amanhã, e os tratamentos inovadores não podem transformar vidas se não chegarem a quem deles necessita. Sendo assim, é importante que sejam dados alguns passos fundamentais para garantir o acesso destas terapêuticas ao doente correto e no momento certo. É premente iniciar discussões sobre o modelo de financiamento destas abordagens terapêuticas, nomeadamente da terapia genética, envolvendo os profissionais de saúde, o Estado, a indústria farmacêutica e as associações de doentes. Mas os desafios destas doenças raras não se cingem à medicação, também são sociais, educativos e impactam a vida dos doentes, dos cuidadores e de toda a família. É fundamental a consciencialização dos diferentes atores sociais, sejam eles o Estado, as escolas, as empresas ou todos nós, para as necessidades dos doentes que têm doenças menos frequentes, mas muitas vezes mais complexas, e que merecem toda a nossa atenção.

 Qual tem sido o contributo da Pfizer para um melhor conhecimento científico no âmbito das doenças raras?
Na Pfizer trabalhamos há mais de 30 anos para melhorar a vida de todos aqueles que sofrem de uma doença rara. Desenvolvemos parcerias a vários níveis, desde a atribuição de bolsas para investigação, parcerias colaborativas de investigação e desenvolvimento, assim como programas de educação na área da terapia genética. Recentemente apoiámos a criação de uma base de dados global dedicada à terapia genética que tem como objetivo disponibilizar dados científicos robustos e validados à comunidade científica e a todos os parceiros envolvidos. Colaboramos com outras empresas, universidades, profissionais de saúde, governos, organizações não governamentais e associações de doentes, para encontrar novas abordagens que mudaram e mudam o paradigma de tratamento nas doenças raras, nomeadamente na Acromegalia, na Hemofilia A e B, na Paramiloidose e, mais recentemente, na Miocardiopatia Amiloide por Transtirretina.

Qual é o atual pipeline da Pfizer em medicamentos órfãos?
A Investigação da Pfizer assume o seu empenhado compromisso com a tentativa de compreensão da eficácia e segurança de tratamentos potencialmente transformadores nesta área das doenças raras, como a terapia genética.

O nosso desenvolvimento clínico nesta área inclui programas para hemofilia A, hemofilia B e distrofia muscular de Duchenne (DMD).

 Qual o papel dos doentes e das associações de doentes de doenças raras na missão da Pfizer?
As Associações de Doentes desempenham um papel fundamental no apoio multidimensional e na educação de quem vive com as doenças e os seus cuidadores. Na Pfizer procuramos conhecer e compreender as reais necessidades dos doentes, e assim impulsionar e desenvolver terapias que resultem em melhor qualidade de vida, aliando a ciência às necessidades médicas não satisfeitas. Esta colaboração permite diminuir o risco nas fases iniciais dos ensaios clínicos, ao identificar e priorizar endpoints, apoiar o recrutamento e, mais tarde, quando os medicamentos são aprovados, fornecer perceções críticas sobre a “experiência vivida”.

Sociedade Portuguesa de Medicina Interna organiza “I Simpósio RARO”

Sociedade Portuguesa de Medicina Interna organiza “I Simpósio RARO”

“Num tempo RARO em que se desenvolvem vacinas em tempo recorde para uma pandemia devastadora e nos encontrámos todos, de alguma forma privados de acesso à inovação noutras áreas que não a do SARS Cov2, sentimos necessidade

de iniciar aquilo que pretendemos que seja o primeiro de muitos Simpósios RARO” afirma Luísa Pereira, coordenadora-adjunta do NEDR.

Este evento científico pretende proporcionar a todos os profissionais de saúde, sem distinção, a mais recente evidência na área das doenças raras, com enfoque nas inovações e novidades científicas do ano transato.

“Pretendemos igualmente, e aproveitando aquilo que de positivo aprendemos a utilizar neste momento pandémico, dar uma nova dimensão com o máximo de abrangência de temas, utilizando a enorme projeção e participação

que as sessões em formato digital nos trouxeram” conclui Luísa Pereira.

O evento mantém as habituais presenças de palestrantes nacionais e internacionais e vai otimizar também a utilização das novas ferramentas e plataformas digitais.

PR/HN

Entrevista a Carlos Aguiar: “A ATTR-CM é uma doença potencialmente fatal e progressiva”

Entrevista a Carlos Aguiar: “A ATTR-CM é uma doença potencialmente fatal e progressiva”

A Miocardiopatia amiloide associada a transtirretina (ATTR-CM) é considerada uma doença rara que afeta vários órgãos, em especial o coração. De acordo com o cardiologista do Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental/ Hospital Santa Cruz, Carlos Aguiar, esta patologia “poderá representar cerca de 13% das causas etiológicas da insuficiência cardíaca”, defendendo, por isso, uma maior atenção as “pequenas queixas” cardíacas e neurológicas. O atraso no diagnóstico poderá significar uma taxa de sobrevivência “desde o aparecimento dos primeiros sintomas na ordem dos três ou quatro anos”.

 O que começaria por dizer para quem pouco ou nada saiba de Miocardiopatia amiloide associada a transtirretina?
Como cardiologista, diria que é uma doença cardíaca rara, progressiva e potencialmente fatal. Apesar de ser do foro cardiológico, é multissistémica por natureza, o que quer dizer que tem manifestações variadas como gastrointestinais, neurológicas, oftalmológicas ou até ortopédicas para além das cardíacas. E por ser progressiva, estas situações poderão manifestar-se ao longo de anos e evoluir de forma lenta. É, para além de rara, pouco reconhecida, porque até há pouco tempo não só não tínhamos opções especificas de tratamento, mas também porque requeria a utilização de técnicas de diagnóstico invasivas, como a biópsia endomiocárdica, o que hoje sabemos já não ser o caso, pelo menos para a maioria dos diagnósticos. Atualmente, assistimos a um aumento de número destes doentes identificados na prática clínica, mas acredito que os números poderão subir ainda mais à medida que formos estando mais atentos. Coloca-se mesmo a questão de se será tão rara quanto parecia ainda há uns 5 anos atrás. Esta doença, que se esconde muitas vezes atrás de outras patologias cardíacas como estenose aórtica ou síndromas como a insuficiência cardíaca, precisa que estejamos preparados para ver para além de apenas um só problema do doente e que consigamos inclusivamente procurar na história clínica e familiar por situações que nos alertem para a sua presença.

 Qual a relação entre Insuficiência Cardíaca e Miocardiopatia amiloide associada a transtirretina?
A manifestação cardiológica principal dos doentes com esta patologia é a insuficiência cardíaca. Ou dito de outra forma, é por essa causa que o doente se apresenta muitas vezes à consulta na cardiologia. Isso e uma hipertrofia cardíaca. Dizem alguns estudos que a miocardiopatia amiloide associada a transtirretina poderá representar cerca de 13% das causas etiológicas da insuficiência cardíaca, nomeadamente nas situações de fração de ejeção preservada. E sabemos bem qual a dimensão da insuficiência cardíaca em Portugal, na Europa e no Mundo, que é verdadeiramente um problema de saúde pública. Importa por isso, cada vez mais, investigarmos nos nossos doentes a causa etiológica destes casos de IC, para podermos agir sobre a origem da doença e não apenas sobre as suas manifestações.

 E a relação entre a Miocardiopatia amiloide associada a transtirretina e a outra doença que os portugueses poderão conhecer melhor, também relacionada com transtirretina, a doença dos pezinhos ou paramiloidose?
Ambas as doenças têm na sua génese a transtirretina. Que é uma proteína nativa e que é produzida naturalmente no nosso organismo; tem funções de transporte e é um precursor de outras proteínas importantes na nossa fisiologia, estando ainda a ser investigado se terá também outras propriedades, nomeadamente de proteção contra doenças neurodegenerativas. Dito isto, importa clarificar que as patologias que derivam de problemas com a transtirretina podem ter duas origens:

1) hereditária, quando uma mutação no gene que a codifica provoca uma instabilidade na sua conformação normal e, posteriormente, a sua deposição anormal sob a forma de fibrilhas insolúveis de transtirretina em tecidos onde não se deviaNefrologia

depositar. Conhecemos hoje mais de 100 mutações neste gene e que provocam uma variabilidade enorme nas apresentações da doença que delas advém.

2) wild type ou selvagem, em que não há mutação, mas a idade (e possivelmente outros fatores ligados ao processo inflamatório) provocam o mesmo depósito anormal em fibrilhas em vários tipos de tecidos no organismo.

A diferença entre as duas formas da doença mencionadas na pergunta está no tipo de tecidos onde ocorrem os depósitos e nos danos provocados nestes tecidos que derivam da infiltração das fibrilhas. Se os danos forem maioritariamente em tecidos neurológicos, estamos a falar de Polineuropatia, mas se o órgão mais atingido for o coração estamos então a falar de Miocardiopatia. Para ser mais claro, estes problemas ocorrem num espectro contínuo, havendo fenótipos mais extremados como os dois que menciona, mas também fenótipos mistos em que o doente manifesta simultaneamente problemas neurológicos e cardíacos. Como disse anteriormente, esta é uma doença multissistémica, em que mais do que um órgão ou tecido é afetado, e estes doentes têm problemas a vários níveis mesmo nas variantes mais marcadamente neurológicas ou cardíacas, daí a necessidade de uma avaliação holística tanto do estado atual como do histórico clínico pois nem todos os problemas surgem, progridem ou se agudizam ao mesmo tempo. 

Na sua opinião, quando falamos desta doença (ATTR-CM) estamos perante um iceberg, em que apenas vemos uma pequena parte da sua real dimensão?
Penso que a imagem do iceberg é feliz porque estaremos a ver apenas a parte acima da linha de água e compete-nos mergulhar a fundo neste problema para conseguirmos ver a totalidade da situação epidemiológica da ATTR-CM, tanto na sua vertente hereditária, mais rara de facto, como na wild-type, muitíssimo mais prevalente e preocupante, mais ainda porque é conhecido o problema de envelhecimento da nossa população.

 Do ponto de vista do doente, a que deve este estar atento no caso de suspeita de ATTR-CM? À sua história familiar? À sua história clínica? Destacaria algum sintoma que deva servir de alerta para procurar um aconselhamento médico?
Em primeiro lugar, é importante valorizar as pequenas, mas constantes queixas de cansaço e agravamento da capacidade de realizar esforços. Não deixar passar demasiado tempo (meses) sem consultar um médico, o seu médico de família ou dirigir-se ao centro de saúde para ser visto. Uma vez lá, é preciso terem presente a história familiar, fazer um esforço para se lembrarem se tiveram alguém na família que tenha sido afetado por problemas semelhantes ou até que tenha vindo a falecer por doença cardíaca. De igual forma, tentar perceber se houve um declínio no que conseguiam fazer sem ficarem cansados, mesmo atividades do dia a dia que foram sendo alteradas quase sem darem por isso, tanto numa autoanálise como conversando com alguém próximo, do agregado familiar por exemplo. Também no relato das queixas, mencionar tudo o que se lembram que tenham começado a sentir mesmo que pareça pouco relacionado como alterações de visão, problemas nos pulsos, diarreia e/ou obstipação, formigueiros nos membros inferiores, tonturas ao levantar-se e até mesmo terem tido a necessidade, por conselho médico, de alterações constantes na vossa medicação.

 Falando agora sobre a classe médica, que especialidades considera essenciais para a suspeita, diagnóstico e seguimento destes doentes? [sugestões para confirmar ou aprofundar: Medicina Geral e Familiar, Medicina Interna, Cardiologia, Genética, Gastroenterologia, Oftamologia, Neurologia, outras?]
Há uma panóplia de sinais e sintomas de alerta, as chamadas red-flags, que nos devem alertar para que algo precisa de ser investigado, principalmente quando se apresentam em conjunto com queixas cardíacas (e/ou neurológicas). Tanto no caso em que ouvimos as queixas do doente, como perguntando ativamente se sofrem delas ou se estão no seu historial clínico (e aqui relembro, por exemplo, que a síndrome do túnel cárpico, principalmente se bilateral, precede as manifestações cardíacas em 5 a 7 anos). Sinal de Popeye, macroglossia, glaucoma, estenose lombar, perdas de peso não intencionais. Procurem evidências nos ECG e no ecocardiograma de que algo não está bem (como padrões de pseudo enfarte, discrepâncias entre condução e espessura, hipotensão em casos anteriormente hipertensivos, padrões ecográficos específicos como o “apical sparing” ou padrão granular brilhante ou mesmo derrame pericárdico) e em caso de dúvida referenciem para a cardiologia.

E que mensagens deixaria para esses seus colegas de outras especialidades, como forma de chamar a atenção para este problema?
Estejam alerta para o inesperado e para o inexplicável. Olhem para o doente como um todo. Vão começar a encontrar muito mais doentes do que esperavam e a maior parte estava mesmo em frente aos nossos olhos. Pode parecer que raro é sempre sinónimo de pouco frequente ou até de muito óbvio, pela diferença do que é comum, mas há muito mais para descobrir do que o que já foi descoberto nesta doença em particular e isso deve estimular o nosso “sexto sentido clínico”. Para além do que já mencionei e da necessidade de referenciação para a cardiologia, tanto vinda dos cuidados primários como intra-hospitalar, se todos os intervenientes estiverem mais alerta para esta patologia, melhor poderemos identificar de forma precoce estes doentes.

O que pode a cardiologia em particular fazer para melhorar os tempos de diagnóstico e a qualidade de vida destes doentes? Quão importante é neste caso diagnosticar e agir cedo?
Esta é uma doença potencialmente fatal e progressiva. Alguns estudos apontam para atraso no diagnóstico de uma doença rara na ordem dos 7, 8 anos. Ora, neste caso estamos a falar de uma sobrevivência desde o aparecimento dos primeiros sinais e sintomas na ordem dos 3 ou 4 anos. E nem estou a falar da amiloidose de cadeias leves, que se apresenta praticamente da mesma forma e que tem uma sobrevida média após diagnóstico sem tratamento de cerca de 6 meses. É preciso suspeitar que algo está errado e dirigir os nossos esforços para aprofundar a investigação da causa, principalmente em indivíduos do sexo masculino com mais do que 65 anos, ou 70 anos se do sexo feminino, que tenham hipertrofia cardíaca (por exemplo, com espessuras das paredes ventriculares iguais ou superiores a 12-14 mm) e insuficiência cardíaca ou alguns dos problemas que mencionei anteriormente (red flags). E para os doentes que já seguimos, revejam os vossos casos de cardiopatia hipertensiva, de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada ainda sem causa etiológica determinada, o mesmo para as miocardiopatias hipertróficas e estenoses aórticas ou doentes sujeitos a TAVI. A doença não para de evoluir e por isso nós também não devemos parar de investir no diagnóstico precoce destes doentes.

Há alguma margem para ter esperança nesta doença?
Felizmente sim. Tanto pela capacidade atual de diagnóstico por vias não invasivas ou imagiológicas (com destaque para a cintigrafia óssea com radiomarcador e despiste serológico de AL), que representam um menor atraso no diagnóstico, pois são técnicas bastante acessíveis que podem ser realizadas um pouco por todo o país (ao contrário das biópsias que requerem centros especializados para serem feitas em maior segurança). Isso irá ajudar a diagnosticar estes doentes cada vez mais cedo e agir sobre a progressão da doença antes que o dano provocado seja grave demais. Por outro lado, sabemos hoje otimizar melhor as terapêuticas de insuficiência cardíaca nestes doentes e temos já uma opção terapêutica específica aprovada pela EMA (Agência Europeia do Medicamento) para a sua causa etiológica, a miocardiopatia amiloide por transtirretina, esperando que mais alternativas concluam nos próximos anos os seus ensaios clínicos para sabermos se serão também válidas para tratar estes doentes.

Entrevista de Adelaide Oliveira

O futuro na hemofilia

O futuro na hemofilia

Atualmente há mais de 7.000 doenças raras conhecidas em todo o mundo. Destas, 80% ou quase 6.000, são de origem genética, afetando cerca de 320 milhões de pessoas globalmente. A hemofilia é uma destas doenças genéticas raras, caracterizada como distúrbio hemorrágico. O sangue contém muitas proteínas que ajudam a parar as hemorragias, chamadas fatores de coagulação. As pessoas com hemofilia têm níveis baixos ou mesmo ausência de um destes fatores da coagulação, resultado de um defeito genético no ADN (ácido desoxirribonucleico). Como consequência, nas pessoas com hemofilia, a coagulação é mais demorada ou inexistente e o principal problema são as hemorragias frequentes, especialmente nas articulações e músculos. Para as pessoas com hemofilia o peso de viver com a doença pode ser enorme, porque a condição é rara, mas os desafios são frequentes e diários, desde o diagnóstico ao tratamento e reabilitação, tanto para os doentes como para os familiares e cuidadores.

Hemofilia – Uma Doença Genética
Apesar da causa de muitas doenças raras permanecer ainda desconhecida, sabe-se que a maioria é de origem genética e algumas estão já bem caracterizadas, como a hemofilia. Uma doença genética é causada por uma mutação num gene. Os nossos genes, constituídos por cerca de 30 milhões de códigos de ADN, são responsáveis por funções específicas do normal funcionamento do corpo. Uma mutação é, no fundo, uma alteração na sequência da composição do genoma (material genético constituído pelo ADN). Estas doenças são muitas vezes herdadas ou, em casos raros, ocorrem espontaneamente. Como os genes desempenham um papel essencial na determinação da função de cada uma das células no nosso corpo, como por exemplo a produção de fatores de coagulação, sempre que algo nos genes se altera, pode provocar uma modificação capaz de causar doenças genéticas como a hemofilia, que podem ser incapacitantes e potencialmente fatais.

«Estas terapêuticas inovadoras e únicas irão transformar o paradigma de tratamento em todo o Mundo nos próximos anos»
Susana Castro Marques, Diretora Médica da Pfizer Portugal

Apesar das barreiras e limitações inerentes à raridade destas doenças, temos presenciado desenvolvimentos técnicos e científicos que têm permitido avanços em diversas áreas do conhecimento, nomeadamente na hemofilia, por ser uma doença bem caracterizada e causada pela mutação num único gene. A Agência Europeia do Medicamento (EMA) tem encorajado as companhias farmacêuticas a investigar e desenvolver medicamentos para as doenças raras – os denominados Medicamentos Órfãos. No campo da hemofilia, a introdução dos fatores de coagulação recombinantes na década de 90 representou um avanço significativo no tratamento da doença, permitindo o tratamento profilático das hemorragias. Após um período de pouca inovação entre finais dos anos 90 e início dos 2000, tem-se presenciado recentemente um avanço tecnológico, culminando na disponibilização de diversos tratamentos, desde fatores de maior duração de atividade até medicamentos administrados por via subcutânea. Mas a inovação transformacional nesta área não cessou e o futuro afigura-se promissor em termos de opções terapêuticas para as pessoas com hemofilia.

A Terapia Genética

Estamos a viver numa época sem precedentes no que respeita a inovação tecnológica na medicina moderna, com a comunidade científica empenhada em desenvolver tratamentos cada vez mais eficazes e mais seguros. A terapia genética constitui uma nova abordagem ao tratamento, verdadeiramente transformadora, através da qual um gene funcional é transferido para o órgão-alvo do organismo, como por exemplo o fígado, com o objetivo de produzir uma proteína em falta ou que não funciona devido à mutação do gene, como os fatores de coagulação na hemofilia. Ao utilizar os genes como medicamentos, é possível direcionar o tratamento à origem de uma doença genética, potencialmente com apenas uma dose.
Como representado no esquema, a terapia genética consiste na introdução de um gene funcional ou terapêutico, ‘construído’ através de engenharia genética, num vetor específico. O gene terapêutico introduzido no vetor é uma cópia similar ao gene que causa a doença genética, que contém a mutação do gene corrigida, permitindo a produção correta da proteína em falta ou não funcional. O vetor será posteriormente administrado por via intravenosa ao doente, transferindo o gene terapêutico para o órgão-alvo envolvido na função afetada. Através de diversos mecanismos específicos no núcleo das células, estas usam esse gene terapêutico para produzir a proteína que estava em falta ou que não funcionava.

 Os Vetores

O sucesso da terapia genética depende fortemente de veículos eficazes – os vetores – para a transferência de genes para as células do corpo humano. Os vetores baseados em AAV (Vírus AdenoAssociado) são, atualmente, os mais utilizados nos ensaios clínicos de terapia genética. Apesar dos AAV serem vírus, a sua utilização na terapia genética não está associada a causar doença nos seres humanos pois são usados na sua forma recombinante, que não contém ADN viral, mas sim o gene funcional e outros elementos necessários para a função do vetor. Estes vetores, além de permitirem direcionar a terapêutica ao órgão específico, não integram o gene terapêutico no ADN do doente, ou seja, o gene terapêutico inserido fica no núcleo da célula separado do ADN do doente, o qual não sofre alterações.

Potencialidades e Desafios

A terapia genética é promissora para pessoas com doenças genéticas, mas não será, pelo menos para já, uma solução para todos os doentes e para todas as doenças. Atualmente, os ensaios clínicos com terapia genética têm-se focado maioritariamente em doenças monogénicas, isto é, doenças causadas por defeitos num único gene, em oposição às doenças multifatoriais (causadas por mais de um fator ou com mais de um gene envolvido). À medida que a investigação e avaliação destas terapias avança, vão sendo identificados desafios e também benefícios. Entre os potenciais benefícios incluem-se:
• A capacidade de os doentes passarem a produzir a proteína que antes eram incapazes de produzir ou de produzir corretamente
• O potencial para restaurar a função em tecidos ou células afetadas ou abrandar a progressão da doença
• O tratamento de utilização única, que pode potencialmente permitir a uma pessoa tratar a sua doença sem necessidade de medicação crónica
• O potencial para mudar substancial e positivamente a forma como as pessoas vivem com as doenças genéticas que as afetam

A Investigação da Pfizer está profundamente comprometida em compreender a eficácia e segurança de tratamentos potencialmente transformadores, como a terapia genética. A Pfizer tem atualmente vários ensaios clínicos de terapia genética a decorrer para várias doenças nomeadamente na hemofilia A, hemofilia B e distrofia muscular de Duchenne (DMD).

Quanto aos potenciais desafios relacionados com a terapia genética, estão atualmente a decorrer ensaios clínicos para responder a várias dessas questões, incluindo a duração do efeito de uma terapia genética específica e a resposta imunitária do nosso organismo ao tratamento com terapia genética. À medida que os estudos avançam, as respostas a estas questões irão sendo conhecidas, o que irá permitir que as agências do medicamento (como a EMA, o Infarmed e a FDA – U.S. Food and Drug Administration), possam avaliar a eficácia, a segurança e a qualidade destes medicamentos antes de serem aprovados e administrados aos doentes elegíveis. A elegibilidade para tratamentos de terapia genética será determinada por vários critérios, incluindo a avaliação da existência de certas doenças prévias ou a idade do doente no momento do tratamento. Será ainda necessário avaliar no sangue de cada doente a presença de anticorpos (parte da resposta do sistema imunitário a elementos considerados estranhos ao organismo, e como tal potenciais ameaças) específicos do vetor utilizado na terapia genética, os quais poderiam neutralizar o efeito do tratamento. Estes anticorpos podem existir em pessoas que tenham tido uma exposição prévia ao vírus na comunidade ou que já tenham recebido terapia genética e, por esse motivo, desenvolvido esses anticorpos. É imperativo que os ensaios clínicos, que são um pilar fundamental da investigação clínica e da utilização de medicamentos, forneçam a informação necessária sobre estes medicamentos baseados em terapias genéticas, de forma a determinar a sua eficácia e segurança.

Considerações Futuras

O primeiro medicamento baseado em terapia genética foi aprovado na Europa em 2012. Atualmente existem 6 tratamentos de terapia genética aprovados na Europa (nenhum com indicação para a hemofilia), dos quais apenas 2 utilizam vetores AAV. Até 2023, estima-se que possam existir até 30 medicamentos baseados em terapia genética aprovados pela EMA.

Tendo em conta os avanços destes novos tratamentos transformadores e a mais-valia na qualidade de vida que poderão vir a trazer aos doentes, é importante que todos os intervenientes comecem a discutir o acesso e a sua implementação clínica, de forma a estarmos preparados para o dia em que se tornem cada vez mais uma realidade.

Davide Carvalho: “Em Portugal temos cerca de 600 doentes acromegálicos”

Davide Carvalho: “Em Portugal temos cerca de 600 doentes acromegálicos”

O que é a acromegalia?

É uma doença resultante, na maioria dos casos, de um tumor da hipófise – produtor de uma hormona conhecida como “hormona de crescimento ou somatotrofina”. Quando esta doença se manifesta na infância e na adolescência é dado do nome de “gigantismo”, uma vez que ficam com uma estatura superior à média. Na vida adulta, esta hormona já não promove o crescimento mas tem ações metabólicas sobre os níveis da glicose e tem efeito anabolizante (aumento da massa muscular e diminuição do tecido do tecido adiposo). 

Quais as manifestações clínicas?

Os doentes apresentam crescimento exagerado dos tecidos moles, cartilagem e tecido subcutâneo da face, mãos e pés. As manifestações mais importantes são: o nariz, os lábios as orelhas e a fronte são grosseiras, a língua aumenta, os espaços entre os dentes aumentam a mandíbula cresce (causando uma dificuldade de articulação da mandíbula e o queixo proeminente, dado que este é um dos últimos ossos a calcificar).

As cefaleias podem estar presentes. O excesso de pelo pode ser particularmente significativo na mulher. O crescimento dos tecidos moles da garganta pode causar voz rouca e apneia do sono (situação em que uma pessoa para temporariamente de respirar durante o sono, causando níveis inferiores de oxigénio e perturbando o sono). As mãos e os pés aumentam obrigando ao uso de anéis, luvas e sapatos maiores. O aumento dos tecidos do punho pode causar compressão dos nervos das mãos e causando adormecimento e formigueiros dos dedos (síndrome de canal cárpico).

A sudação excessiva com cheiro característico é frequente. O crescimento das extremidades ósseas em particular das cartilagens pode causar artrose.

O lutador francês Maurice Tillet, doente com acromegalia, e que inspirou a criação do Shrek

Como é feito o diagnóstico?

O diagnóstico é feito habitualmente pelo doseamento de uma substância denominada Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) que medeia a ação da hormona de crescimento. 

É uma doença hereditária?Há uma pequena percentagem de doentes que podem ter doença hereditária, mas a maioria são casos esporádicos. A prevalência em Portugal estima-se que seja 56,5 casos por milhão de habitantes. Isto significa que em Portugal temos no total cerca de 600 doentes acromegálicos. 

Afeta mais homens ou mulheres?

Curiosamente afeta mais as mulheres, mas isso também se deve ao facto de a população em geral ser maioritariamente feminina.

Talvez um dos aspetos interessantes desta doença é que o diagnóstico é muitas vezes atrasado cerca de seis a sete anos. Isto é, o doente tem manifestações como o tal “excesso de crescimento de tecidos moles”. Muitas vezes é feito primeiro o diagnóstico destas complicações e só mais tarde é que é feito o diagnóstico da causa destas pequenas doenças que são associadas a este excesso de hormona de crescimento. 

Significa que está associada a outras comorbilidades?

Os doentes podem ter outros tumores benignos, fibromas do útero, pólipos do cólon. As doenças do coração como a hipertensão e o alargamento do coração com disfunção (cardiomiopatia) e a insuficiência cardíaca são mais frequentes. A diabetes é igualmente mais frequente e pode ser de difícil controlo.

A esperança de vida destes doentes pode ser reduzida em aproximadamente 10 anos. A boa notícia é que a normalização dos níveis de Somatotrofina associa-se a uma esperança de vida idêntica à da população em geral.

Quais os grupos etários mais prevalentes?

De acordo com estudos que realizamos há uns anos, e que deram os valores que citei há pouco, permitiram verificar que a idade média de diagnóstico é aos 49 anos. 

Referiu a dificuldade que existe no diagnóstico… Qual a importância de um diagnóstico precoce?

Estes doentes têm um tumor da hipófise (que é uma glândula que funciona como  maestro do sistema endócrino). Portanto, o diagnóstico muitas vezes é atrasado e o que acontece é que, neste período de tempo, os tumores crescem e invadem as estruturas adjacentes. A primeira terapêutica que se utiliza é a cirurgia e ela nos tumores pequenos chega a ter 100% de cura. Nos tumores grandes varia entre os 50 e os 60%. Desta forma, a importância do diagnóstico precoce é evitar que os tumores aumentem para conseguirmos elevadas taxas de cura. Daí a necessidade de aumentarmos os diagnósticos precoces. 

O tratamento pode incluir ainda medicamentos e radioterapia. Correto?

Os medicamentos são utilizados quando falha a cirurgia ou quando a cirurgia esta contraindicada. Há certos doentes com comorbilidades , como alterações cardíacas graves em que a cirurgia está contraindicada. Nesse caso opta-se pela terapêutia médica podendo ser usados medicamentos  que atuam na hipófise ou que atuam bloqueando a acção da somatotrofina por ação nos seus recetores. 

Quando a cirurgia falha, quando os medicamentos são ineficazes ou quando o tumor é muito agressivo optamos pela radioterapia. 

Podemos usar no mesmo doente  as três opções… Há  doentes que começam por fazer a cirurgia, o tumor manifesta-se como sendo muito agressivo e a crescer rapidamente e optamos por fazer radioterapia. Enquanto a radioterapia não é eficaz, os medicamentos podem controlar os níveis de hormona de crescimento. O inconveniente da radioterapia é que demora alguns anos a atuar e, por isso, neste intervalo de tempo podemos avançar com medicamentos. 

Quais as novidades terapêuticas para um horizonte de curto prazo?

Neste momento as terapêuticas que temos são, maioritariamente, injetáveis. Temos análogos da somatostatina de longa duração. Recentemente foi introduzido mais um análogo da somatostatina ainda mais potente. Os agonistas dopaminérgicos podem ser usados, são orais, mas pouco eficazes.

As perspetivas futuras que temos, a curto prazo, são formulações orais e também substâncias oligonucleotidos antisense (substâncias que bloqueiam a transcrição do ARN mensageiro dos receptores da somatotrofina IGF-1). 

De que forma é que a pandemia impactou o diagnóstico e tratamento da acromegalia?

Claro que a dificuldade de recorrer aos médicos pode ter atrasado o diagnóstico. Muitas vezes os doentes manifestam-se pelo crescimento das extremidades, por terem cefaleias, no caso das mulheres por terem alterações menstruais, por dores articulares, etc. Se os doentes tiverem dificuldades em contactar com o seu médico o diagnóstico pode ser atrasado. 

No entanto, a nível hospitalar a situação não é tão difícil, mas claro que terá tido algum impacto… Vi uma doente recentemente que o diagnóstico foi pensado pelo médico de família em janeiro e já foi observada. Portanto, eu diria que o tempo de espera para as consultas a nível hospitalar não está muito atrasado. 

Em termos gerais a dificuldade é, de facto, pensar no diagnóstico e suspeitando-se é fácil de confirmar. 

HN/Entrevista por Vaishaly Camões