Partindo de uma observação fortuita, investigadores do Centro Champalimaud para o Desconhecido chegaram a um novo insight sobre como as relações imuno-oncológicas podem promover ou suprimir o crescimento tumoral, num estudo cujos resultados podem ajudar a desenvolver um ensaio para selecionar doentes para imunoterapia e novas terapias contra o cancro. Os resultados do estudo foram hoje publicados na revista Nature Communications.

Rita Fior usa o peixe-zebra para estudar o cancro em humanos. O princípio básico da abordagem da investigadora baseia-se no transplante de células cancerígenas humanas em dezenas de larvas de peixe-zebra. Os peixes funcionam como “tubos de ensaio vivos” – lê-se em comunicado – onde vários tratamentos, como diferentes drogas quimioterapêuticas, podem ser testados para revelar qual o melhor, e o ensaio gera uma resposta em apenas quatro dias.

No desenvolvimento deste ensaio, percebeu-se que, apesar “da maioria dos tumores humanos implantarem com sucesso no peixe, alguns simplesmente desapareciam num dia ou dois”, recordou Rita Fior, recuando alguns anos. “No entanto, quando estes tumores eram tratados com quimioterapia, passaram a implantar muito mais e já não desapareciam”, acrescentou a investigadora, citada em comunicado.

Essa observação levou à formulação de uma nova hipótese de trabalho: “A quimioterapia suprime o sistema imunitário”, explicou Rita Fior. “Se o tumor é rejeitado em condições normais, mas prolifera em animais imunossuprimidos”, continuou, “isso poderá indicar que o sistema imunológico do peixe está ativamente a destruir as células tumorais. E por outro lado os tumores que implantam bem são tumores que são capazes de suprimir o sistema imunitário do peixe”.

Desta forma, Rita Fior e Vanda Póvoa – aluna de doutoramento do laboratório – iniciaram um novo projeto de investigação, cujas principais conclusões são hoje publicadas na revista Nature Communications, permitindo compreender melhor como as relações imuno-oncológicas podem levar à resistência à imunoterapia e ao crescimento do tumor. A longo prazo, estes resultados podem contribuir para o desenvolvimento de novos tratamentos e diagnósticos, de acordo com o comunicado.

Para explorar a hipótese, as investigadoras focaram-se num par de células de cancro colorectal derivadas do mesmo doente, mas com comportamentos opostos (rejeição/implantação). As células rejeitadas pelo peixe são derivadas do tumor primário do cólon; as que implantam eficientemente, por seu lado, derivaram de uma metástase de um gânglio linfático.

As investigadoras caracterizaram, então, as células do sistema imunitário no ambiente tumoral, ou seja, as células que são chamadas para o tumor e formam o seu ecossistema. Especificamente, as células do sistema imune inato.

“Ao contrário do peixe-zebra adulto, as larvas têm apenas imunidade inata, que é a primeira linha de defesa do organismo. Isto oferece uma oportunidade única para estudar o papel das células do sistema imune inato no cancro, que não é tão explorado”, clarifica Rita Fior.

A equipa quantificou o número e tipo de células imunes inatas no microambiente tumoral e observou que o tumor primário, que é constantemente rejeitado, estava repleto de células imunes, enquanto o tumor metastático, que implanta bem, apresentava números muito escassos destas células.

O resultado foi ao encontro do palpite das investigadoras. Mas, para confirmar, a equipa reduziu o número de células imunes inatas nos peixes, através de manipulações genéticas e químicas seletivas. Como esperado, esta manipulação “salvou” as células do tumor primário, que então cresciam livremente nos peixes.

Estes resultados mostram um papel claro do sistema imune inato na eliminação de células tumorais.

No comunicado enviado à comunicação social, de seguida, questiona-se o porquê de ocorrem metástases se o sistema imunitário é tão eficiente a livrar-se das células cancerígenas do tumor primário.

“A razão é que a relação entre o cancro e o sistema imunitário está longe de ser estática”, esclareceu Fior. “No início, as células cancerígenas podem simplesmente tentar esconder-se do sistema imunitário. Mas com o tempo, elas aprendem a ‘confundir’ e finalmente ‘corromper’ as células imunológicas. Essa evolução acontece através de um processo dinâmico chamado ‘Imunoedição’. Se este processo for bem-sucedido, as células corrompidas começam a proteger e ajudar o tumor de várias maneiras, incluindo repelir outras células imunitárias que poderiam eliminar o tumor”, afirmou a investigadora.

Os resultados das investigadoras mostram que o sistema imunitário inato é capaz por si só de fazer imunoedição, segundo Vanda Póvoa, que, citada em comunicado, revelou: “é o segundo estudo que eu tenho conhecimento a mostrar este fenómeno”.

As investigadoras observaram que as células tumorais recrutavam diferentes números de células do sistema imune inato e, para além disso, alteravam a sua função. Em vez de lutarem contra o tumor, os macrófagos começaram a apoiá-lo e protegê-lo, e esta transformação acontecia em apenas um dia.

“Embora a maioria das células do tumor primário seja rejeitada ao fim de um ou dois dias, algumas sobrevivem. Quando transplantámos esse pequeno grupo de células sobreviventes no peixe, descobrimos que essas células já haviam adquirido capacidades de edição imunológica. Na verdade, elas implantam quase tão bem quanto células do grupo metastático”, sublinhou Póvoa.

Foi também comparado o perfil genético dos diferentes tumores e foram identificadas várias características. “Agora temos uma lista de genes e moléculas candidatos que planeamos estudar. Esperamos que, ao identificar o mecanismo pelo qual as células tumorais suprimem e corrompem o sistema imune inato, possamos encontrar maneiras de bloquear esse processo”, avançou Rita Fior.

Sobre os planos para o futuro, Fior disse: “Por exemplo, agora sabemos que a nossa metodologia com peixe-zebra permite identificar em apenas alguns dias se o ambiente do tumor é imunossupressor. É provável que a imunoterapia seja menos eficaz nestes casos. Portanto, o nosso ensaio pode vir a ajudar a identificar quais os doentes que irão responder melhor à imunoterapia – os que tiveram um tumor que gera um ambiente tumoral reativo e menos supressor serão os melhores candidatos a serem tratados com imunoterapia”.

O desenvolvimento de novas abordagens de imunoterapia é outra linha de trabalho a seguir: “A maioria dos medicamentos de imunoterapia atuam sobre a imunidade adaptativa e não na inata. Mas, como vimos, a imunidade inata também tem uma grande capacidade de combater o cancro. Como tal, identificar os mecanismos que potenciam esse efeito poderá permitir descobrir novas terapias, e eventualmente combiná-las com as existentes para aumentar a sua eficácia”, concluiu Rita Fior.

PR/RA/HN