O seguinte artigo tem como objetivo o esclarecimento de um conjunto de questões e dúvidas relacionadas com a prescrição e utilização de preparados à base de Canábis para fins terapêuticos (medicinais).

Em 2018, Portugal aprova a Lei n.º 33/2018, que regula a utilização de medicamentos, preparações e substâncias à base da planta da Canábis para fins medicinais.

Desde abril de 2021, que está disponível nos balcões das farmácias portuguesas um preparado à base de flor seca de Canábis com 18% de THC e < 1% de CBD. Em 2018, já havia sido autorizado pelo INFARMED, IP. a prescrição de THC + CBD (nabiximols) para a espasticidade na esclerose múltipla, em caso de falência no alívio sintomático com recurso aos fármacos convencionais.

Posto isto, a primeira pergunta que se impõe é: como é que uma substância proibida nos últimos 60 anos (foi incluída na Lista I e IV e classificada como substância de perigosidade máxima, a par da heroína, na Convenção Única de 1961 sobre os Estupefacientes¹) é agora transformada num medicamento? Que benefícios poderá haver na sua prescrição? E os perigos? Qual é o risco de provocar dependência/adição? Como é que este medicamento pode melhorar a minha prática clínica e a qualidade de prestação de cuidados aos doentes?  Afinal de contas, o que é a Canábis, o THC e o CBD?

Comecemos por responder à última questão. O que é a Canábis e o THC/CBD?

A Cannabis Sativa é uma planta anual, que pode atingir até 3 metros de altura, com o cultivo distribuído por climas temperados e tropicais. As folhas e as flores da Canábis contêm mais de 500 compostos químicos, agrupados em 18 classes químicas diferentes e mais de 100 fitocanabinóides.

Pode ser administrada por via oral, retal, fumada, vaporizada e tópica. Os principais fitocanabinóides da planta são o Delta – 9 – Tetrahidrocanabinol (∆9 -THC ou THC) e o canabidiol (CBD). O THC, molécula descoberta em 1964², é o fitocanabinóide mais estudado da Canábis e é responsável pela maioria dos efeitos físicos e psíquicos provocados pelo uso da planta.

Os efeitos mais referidos pelos utilizadores de Canábis são: euforia (“high”), relaxamento, distorção da noção espaço-tempo, intensificação da perceção sensorial (sensibilidade aumentada para luzes, cores e sons), hiperemia das conjuntivas, sensação de despersonalização, ansiedade, ideação autorreferencial, diminuição da memória de curto prazo, taquicardia, xerostomia e aumento de apetite.³

Estes efeitos são reportados por utilizadores de Canábis não medicinal, em contexto de utilização recreativa, apresentam grande variabilidade individual e dependem da maior ou menor concentração de THC presente na planta.

O THC utilizado em doses controladas experimentalmente, sobretudo com modelos animais, revela  efeitos neuroprotetores^4,5, anti-inflamatórios⁶, analgésicos⁷, anticarcinogénicos⁸ e anti-eméticos⁹.

O CBD não possui propriedades psicoativas e, similarmente ao THC utilizado com fins terapêuticos, a investigação atualmente em curso sugere que tem ação analgésica/anti-inflamatória, antioxidante, neuroprotetora e pró-apoptótica, com perspetivas de uso terapêutico no futuro para o tratamento da dor, doenças neurodegenerativas, isquémicas e oncológicas.¹⁰

Em termos neurobiológicos, o THC é agonista parcial dos recetores endocanabinóides CB1 e CB2, recetores integrantes do sistema endocanabinóide, enquanto que o CBD é um antagonista não competitivo do recetor CB1 e funciona como modulador alostérico de ambos os recetores (CB1 e CB2)^11,12.

O sistema endocanabinóide é um sistema biológico de sinalização celular presente no sistema nervoso central e periférico dos vertebrados¹³. Intervém sobre processos fisiológicos implicados no sistema imunológico, no desenvolvimento do sistema nervoso, na inflamação, apetite, metabolismo, função cardiovascular, sistema digestivo, plasticidade sináptica, memória e aprendizagem, dor, fertilidade, ciclo sono-vigília e na regulação de estados emocionais^14–17.

A descoberta do sistema endocanabinóide, no princípio da década de 90¹⁸, abriu um vasto campo de hipóteses e possibilidades terapêuticas relacionadas com as propriedades farmacológicas da Canábis.

Quais são as propriedades terapêuticas associadas à Canábis medicinal?

Desde o início da História que a Canábis tem vindo a ser utilizada em ritos medicinais. No Indostão, há cerca de 5000 anos que é utilizada com fins terapêuticos. A Canábis era vista pela tradição védica como uma oferenda do deus Shiva à humanidade e utilizada nos rituais védicos de carácter religioso-terapêutico.¹⁹

Ao longo da História será mais ou menos utilizada por povos em todas as épocas e latitudes para o alívio de mazelas físicas e espirituais. Garcia da Orta, médico português radicado na Índia durante o século XVI, descreve as propriedades sedativas e tranquilizantes da Canábis²⁰.

Contudo, será apenas a partir do séc. XIX, que as propriedades terapêuticas da Canábis recebem difusão na comunidade ilustrada da Europa, após os trabalhos seminais de Sir William Shaughnessy²¹ em Inglaterra e de Moreau de Tours²² em França.

No início do século XX, a Canábis fazia parte indispensável dos prontuários terapêuticos da época.

Após o início da cruzada puritana dos Estados Unidos da América contra as drogas e embriaguez no geral, nas primeiras décadas do século XX, a prescrição de preparados farmacêuticos à base de Canábis começa a perder expressão, até que a planta é definitivamente criminalizada em 1956²³.

A criminalização surge mais pelas táticas de poder dos agentes políticos da época do que pelas propriedades farmacológicas da planta. Com a inclusão na Lista I da Convenção Única de Estupefacientes, a Canábis passa a ser considerada nos EUA (pouco depois no resto do mundo) como uma substância com grande potencial de abuso, sem qualquer tipo de indicação terapêutica e sem condições de segurança mínimas para ser utilizada como tratamento médico.²⁴

Esta medida política atrasou durante anos o progresso da investigação científica sobre as propriedades terapêuticas da Canábis e hostilizou fortemente a opinião pública contra a planta.

Apesar das circunstâncias adversas para a investigação do uso clínico de canabinóides, em 1985, a Food and Drug Administration (FDA) aprova o uso por via oral de dronabinol (THC sintético) e de nabilona (análogo sintético do THC), para as náuseas e vómitos associados à quimioterapia e a caquexia/anorexia associada ao VIH²⁵.

Já no século XXI, foi aprovado o uso de nabiximols (extrato de canábis com concentração semelhante de THC e CBD) para o tratamento da espasticidade relacionada com a esclerose múltipla²⁶ e Canabidiol (CBD) como tratamento adjuvante para as convulsões provocadas pelas síndromes de Dravet e Lennox Gastaut²⁷.

Em 2015, foi publicada uma meta análise e análise sistemática com o objetivo de aferir os benefícios terapêuticos e a qualidade de evidência da utilização de preparados à base de Canábis para fins medicinais, no período compreendido entre 1975 e 2014²⁸. Os resultados revelaram benefício no tratamento da espasticidade relacionada com a Esclerose Múltipla (Qualidade de evidência utilizando o método GRADE²⁹: moderada); benefício no alívio da dor crónica relacionada com doença oncológica ou dor neuropática (Qualidade de evidência: moderada); benefício no tratamento da caquexia em doentes portadores de VIH (Qualidade de evidência: baixa); benefício no alívio das náuseas e vómitos provocados pela quimioterapia (Qualidade de evidência: baixa); benefício no síndrome de Gilles de La Tourette (Qualidade de evidência: baixa); benefício nas alterações do sono (Qualidade de evidência: baixa); benefício na ansiedade relacionada com performance em público (Qualidade de evidência: muito baixa) e não foi encontrado qualquer benefício no tratamento de Psicose e Depressão. Concluíram ainda que não existe evidência suficiente para o tratamento do Glaucoma.²⁸

Presentemente, a prescrição de medicamentos à base da planta de Canábis para fins medicinais tem as seguintes indicações clínicas aprovadas em Portugal (Artigo 17º do Decreto-Lei nº 8/2019 – Deliberação nº 11/CD/2019 INFARMED, IP):

1. a) Espasticidade associada à esclerose múltipla ou lesões da espinal medula;
2. b) Náuseas, vómitos (resultante da quimioterapia, radioterapia e terapia combinada de HIV e medicação para hepatite C);
3. c) Estimulação do apetite nos cuidados paliativos de doentes sujeitos a tratamentos oncológicos ou com SIDA;
4. d) Dor crónica (associada a doenças oncológicas ou ao sistema nervoso, como por exemplo na dor neuropática causada por lesão de um nervo, dor do membro fantasma, nevralgia do trigémeo ou após herpes zoster);
5. e) Síndrome de Gilles de la Tourette;
6. f) Epilepsia e tratamento de transtornos convulsivos graves na infância, tais como as síndromes de Dravet e Lennox-Gastaut;
7. g) Glaucoma resistente à terapêutica.

Porém, a prescrição de medicamentos à base de Canábis para fins medicinais está condicionada a casos em que os tratamentos convencionais com fármacos de 1ª linha não estão a produzir os efeitos esperados ou provocam efeitos adversos relevantes.

A utilização de Canábis com fins medicinais mostra-se promissora em campos como o sono³⁰, anorexia nervosa³¹, diabetes auto-imune³², ansiedade patológica³³ e doenças inflamatórias crónicas³⁴, citando apenas alguns exemplos do potencial terapêutico em investigação clínica e pré-clínica.

Quais os efeitos secundários/adversos mais frequentes relacionados com a utilização de Canábis medicinal?

Como já referido anteriormente, os estudos que se debruçam sobre os efeitos secundários da Cannabis Sativa centram-se na utilização em contexto recreativo, sem qualquer controlo de qualidade ou da quantidade de THC e CBD presentes na planta.

Em relação à utilização de preparados de Canábis para fins medicinais, foi realizada até à data, apenas uma revisão sistemática de 31 estudos (23 ensaios clínicos randomizados controlados e 8 estudos observacionais), onde foram reportados 4779 efeitos adversos em doentes a fazer tratamento com canábis medicinal nos últimos 8-12 meses.

Grande parte dos efeitos adversos (96,6%) foram ligeiros, sendo o efeito secundário mais comum as tonturas (15,5%). Dos 164 efeitos secundários mais graves, o mais comum foi o relapso da esclerose múltipla (12,8%), vómitos (9,8%) e infeções urinárias (9,1%). Foram detetados mais efeitos adversos ligeiros nos grupos de tratamento do que nos grupos de controlo. No entanto, não se verificou uma diferença significativa entre os dois grupos na taxa dos efeitos adversos graves.

Esta revisão apresenta como principais limitações a não-inclusão de Canábis fumada ou vaporizada e o período de avaliação dos efeitos secundários ser inferior a 12 meses.³⁵

Da análise desta revisão sistemática, podemos concluir que é seguro prescrever preparados à base de Canábis e que entre os efeitos secundários mais comuns não são referidos comportamentos aditivos/dependência, nem o desenvolvimento de surtos psicóticos relacionados com a Canábis.

Porém, não é recomendável a utilização de preparados à base de Canábis em pessoas com história de alergia a canabinóides, eventos cardiovasculares graves (como enfarte agudo do miocárdio), arritmias e hipertensão mal controlada e insuficiência cardíaca severa; história de surtos psicóticos e/ou esquizofrenia; menores de 18 anos; mulheres grávidas ou em período de amamentação ou história de dependência de drogas de abuso.³⁶

A Canábis Medicinal pode provocar dependência/adição?

Um dos grandes receios envolvidos na prescrição médica de Canábis é o potencial aditivo que a substância possui. Com efeito, a canábis é a droga ilícita mais utilizada no mundo, estimando-se que cerca de 186 milhões de pessoas contactaram com a substância, pelo menos, uma vez ao longo da vida.³⁷ Um em cada 10 utilizadores de Canábis em contexto recreativo pode desenvolver dependência em relação à substância.³⁸

O THC é tido como o fitocanabinóide implicado na dependência de Canábis , através da ação direta da molécula na via dopaminérgica mesolímbica³⁹, o principal mecanismo neurobiológico responsável pelo estabelecimento dos comportamentos aditivos.⁴⁰

Os fatores de risco para o desenvolvimento de dependência de Canábis são: a idade precoce do início da utilização (adolescência) e a quantidade de THC presente na planta (quanto maior for a quantidade, maior o potencial de dependência)⁴¹.

Nos últimos anos vem-se acumulando evidência que existe uma síndrome de privação relacionada com a Canábis, semelhante à do tabaco.⁴²

Os sintomas que caracterizam a síndrome de abstinência são: aumento da irritabilidade, acessos de raiva e agressividade, aumento da ansiedade, diminuição do apetite e perda de peso, inquietude e alterações do sono.⁴³

O tratamento mais promissor para a síndrome de privação/dependência de Canábis é, curiosamente, a administração de THC/CBD oral (nabiximols).⁴⁴

O CBD não parece ter qualquer potencial aditivo.⁴⁵

Cabe referir que nos estudos citados, não há qualquer indicação de qual é a quantidade de THC presente ou o tempo de uso de Canábis necessários para causar dependência da substância.

Não há qualquer evidência científica produzida até ao momento onde se afirme que os preparados à base de Canábis com fins medicinais provoquem comportamentos de dependência.

Existe também o receio que a prescrição de Canábis com fins medicinais aumente a criminalidade, a potência e o consumo ilegal da substância. No entanto, estes receios não se verificam na prática.⁴⁶

Canábis e Psiquiatria

É porventura um dos grandes debates da Psiquiatria atual: qual o papel que a Canábis desempenha na instalação de um surto psicótico e no despoletar da Esquizofrenia?

O tema é fraturante e a discussão, nos últimos 30 anos, entre os diversos grupos científicos polariza-se.

Se é certo que o THC tem efeitos psicoticomiméticos⁴⁷, também parece que o CBD possui propriedades antipsicóticas.^48,49

Se por um lado, a utilização de Canábis pode aumentar o risco de desenvolvimento de um surto psicótico ou ensombrar o prognóstico de uma pessoa com vulnerabilidade aumentada para eventos psicóticos^50–52, por outro lado está longe de se estabelecer uma relação causal direta entre o consumo de Canábis e a instalação de um surto psicótico.^53–57

Em relação a patologias do foro afetivo, como depressão e ansiedade patológica, os achados clínicos são também contraditórios, com alguns autores defendendo que o consumo de Canábis aumenta os níveis de ansiedade e o risco de depressão⁵⁸ e outros concluindo que a utilização da planta não provoca depressão, mas que pode aumentar os níveis de ansiedade, caso a utilização da substância seja crónica⁵⁹ (não é mencionada a quantidade diária necessária para estabelecer o efeito).

Nenhum dos estudos citados se refere à utilização de Canábis com fins medicinais. Centram-se, sobretudo, nos efeitos do consumo em contexto recreativo de Canábis em idades precoces (adolescência e jovens adultos).

Conclusão

A utilização de preparados de Canábis com fins medicinais mantém-se controversa.

Na opinião do autor deste artigo, subsiste ainda muita confusão entre os efeitos da utilização de Canábis recreativa e a Canábis utilizada com fins medicinais, que acabam por suscitar muitas dúvidas nos médicos na hora da prescrição desta classe de fármacos.

No entanto, aquilo que a investigação revela sobre a utilização de Canábis com fins medicinais até à data, é que se trata de um fármaco seguro, com poucos efeitos adversos graves, que é utilizado com benefício em várias patologias, onde os fármacos de 1ª linha não são eficazes no alívio sintomático, que grande parte das preocupações relacionadas com a prescrição de Canábis (aumento da criminalidade, aumento da potência da canábis e aumento do consumo ilegal de canábis) não se verificam na prática e que existe ainda um vasto e promissor campo de potencialidades terapêuticas relacionadas com a Canábis por explorar.

Bibliografia

1. United Nations.United Nations. Conference for the Adoption of a Single Convention on Narcotic Drugs. Single Convention on Narcotic Drugs. US Gov Print Off. 1961.
2. Gaoni Y, Mechoulam R. Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish. J Am Chem Soc. 1964;86(8):1646-1647.
3. Ashton C. Pharmacology and effects of cannabis: a brief review. Br J Psychiatry. 2001;178(2):101-106.
4. Hampson AJ, Grimaldi M, Axelrod J, Wink D. Cannabidiol and (−)Δ9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. Proc Natl Acad Sci. 1998;95(14):8268-8273.
5. Chen J, Lee CT, Errico S, Deng X, Cadet JL, Freed WJ. Protective effects of Δ9-tetrahydrocannabinol against N-methyl-d-aspartate-induced AF5 cell death. Mol Brain Res. 2005;134(2):215-225.
6. Sofia R, Nalepa S, Harakal J, And HV-J of P, 1973 U. Anti-edema and analgesic properties of Δ9-tetrahydrocannabinol (THC). J Pharmacol Exp Ther. 1973;186(3):646-655.
7. Costa B. On the pharmacological properties of Delta9-tetrahydrocannabinol (THC). Chem Biodivers. 2007;4(8):1664-1677.
8. Sánchez C, Galve-Roperh I, Canova C, Letters PB-F, 1998 U. Δ9-Tetrahydrocannabinol induces apoptosis in C6 glioma cells. FEBS Lett. 1998;436(1):6-10.
9. Di Carlo G, Izzo A. Cannabinoids for gastrointestinal diseases: potential therapeutic applications. Expert Opin Investig Drugs. 2003;12(1):39-49.
10. Izzo A, Borrelli F, Capasso R, Di Marzo V. Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb. Trends Pharmacol Sci. 2009;30(10):515-527.
11. Pertwee R, Cascio M. Known Pharmacological Actions of Delta-9-Tetrahydrocannabinol and of Four Other Chemical Constituents of Cannabis That Activate Cannabinoid Receptors. Oxford University Press; 2015:115.
12. Tham M, Yilmaz O, Alaverdashvili M, Kelly MEM, Denovan-Wright EM, Laprairie RB. Allosteric and orthosteric pharmacology of cannabidiol and cannabidiol-dimethylheptyl at the type 1 and type 2 cannabinoid receptors. Br J Pharmacol. 2019;176(10):1455-1469.
13. Fonseca, F Rodríguez de, I Del Arco Del Arco, I., Bermudez-Silva, F. J., Bilbao, A., Cippitelli, A., & Navarro M. The endocannabinoid system: physiology and pharmacology. Alcohol Alcohol. 2005;40(1):2-14.
14. Hillard C. The endocannabinoid signaling system in the CNS: A primer. Int Rev Neurobiol. 2015;(125):1-47.
15. Serrano A& LP. Endocannabinoid influence in drug reinforcement, dependence and addiction-related behaviors. Pharmacol Ther. 2011;132(3):215-241.
16. MacCarrone M, Gasperi V, Catani MV, et al. The endocannabinoid system and its relevance for nutrition. Annu Rev Nutr. 2010;30:423-440.
17. SK A. Cannabinergic pain medicine: a concise clinical primer and survey of randomized-controlled trial results. Clin J Pain. 2013;29(2):162-171.
18. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nat 1990 3466284. 1990;346(6284):561-564.
19. Touw M. The religious and medicinal uses of Cannabis in China, India and Tibet. J Psychoactive Drugs. 1981;13(1):23-34.
20. da Orta G. Coloquios dos simples, e drogas he cousas mediçinais da India… 1563.
21. O’Shaughnessy WB. Case of Tetanus, cured by a preparation of Hemp (the Cannabis indica). Trans Med Phys Soc Bengal. 1839:462-469.
22. Moreau J. Hashish and Mental Illness (1845). 1973.
23. Narcotic Control Act. Public Law 728. 1956.
24. Controlled Susbtances Act, 21 United States Code § 812(b)(1).; 1970.
25. Badowski M, Yanful P. Dronabinol oral solution in the management of anorexia and weight loss in AIDS and cancer. Ther Clin Risk Manag. 2018;14:643-651.
26. Koppel B, Brust J, Fife T, Bronstein J, Youssof S. Systematic review: efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2014;82(17):1556-1563.
27. Stockings E, Zagic D, Campbell G, et al. Evidence for cannabis and cannabinoids for epilepsy: a systematic review of controlled and observational evidence. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89(7):741-753.
28. Whiting P, Wolff R, Deshpande S, et al. Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2015;313(24):2456-2473.
29. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schünemann HJ. What is “quality of evidence” and why is it important to clinicians? Br Med J. 2008;336(7651):995-998.
30. Russo E, Guy G, Robson P. Cannabis, pain, and sleep: lessons from therapeutic clinical trials of Sativex, a cannabis-based medicine. Chem Biodivers. 2007;4(8):1729-1743.
31. Andries A, Frystyk J, Flyvbjerg A, Støving R. Dronabinol in severe, enduring anorexia nervosa: a randomized controlled trial. Int J Eat Disord. 2014;47(1):18-23.
32. Li X, Kaminski N, Fischer L. Examination of the immunosuppressive effect of delta9-tetrahydrocannabinol in streptozotocin-induced autoimmune diabetes. Int Immunopharmacol. 2001;1(4):699-712.
33. Mechoulam R, Peters M, Murillo-Rodriguez E, Hanus L. Cannabidiol–recent advances. Chem Biodivers. 2007;4(8):1678-1692.
34. Klein T. Cannabinoid-based drugs as anti-inflammatory therapeutics. Nat Rev Immunol. 2005;5(5):400-411.
35. Wang T, Collet J-P, Shapiro S, Ware MA. Adverse effects of medical cannabinoids: a systematic review. CMAJ. 2008;178(13):1669-1678.
36. Ablin J, Ste-Marie P, Schäfer M, Häuser W, MA F. Medical use of cannabis products: Lessons to be learned from Israel and Canada. Schmerz. 2016;30(1):3-13.
37. Sachs J, McGlade E, Yurgelun-Todd D. Safety and Toxicology of Cannabinoids. Neurotherapeutics. 2015;12(4):735.
38. Johns A. Psychiatric effects of cannabis. Br J Psychiatry. 2001;178:116-122.
39. French E. delta9-Tetrahydrocannabinol excites rat VTA dopamine neurons through activation of cannabinoid CB1 but not opioid receptors. Neurosci Lett. 1997;226(3):159-162.
40. Koob G, Volkow N. Neurobiology of addiction: a neurocircuitry analysis. The Lancet Psychiatry. 2016;3(8):760-773.
41. Budney AJ, Roffman R, Stephens RS, Walker D. Marijuana Dependence and Its Treatment. Addict Sci Clin Pract. 2007;4(1):4-16.
42. Budney AJ, Vandrey RG, Hughes JR, Thostenson JD, Bursac Z. Comparison of cannabis and tobacco withdrawal: Severity and contribution to relapse. J Subst Abuse Treat. 2008;35(4):362-368.
43. Copersino ML, Boyd SJ, Tashkin DP, et al. Cannabis withdrawal among non-treatment-seeking adult cannabis users. Am J Addict. 2006;15(1):8-14.
44. Allsop DJ, Copeland J, Lintzeris N, et al. Nabiximols as an Agonist Replacement Therapy During Cannabis Withdrawal: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2014;71(3):281-291.
45. Haney M, Malcolm RJ, Babalonis S, et al. Oral Cannabidiol does not Alter the Subjective, Reinforcing or Cardiovascular Effects of Smoked Cannabis. Neuropsychopharmacology. 2016;41(8):1974-1982.
46. Sznitman SR, Zolotov Y. Cannabis for therapeutic purposes and public health and safety: A systematic and critical review. Int J Drug Policy. 2015;26(1):20-29.
47. D’Souza DC, Perry E, MacDougall L, et al. The Psychotomimetic Effects of Intravenous Delta-9-Tetrahydrocannabinol in Healthy Individuals: Implications for Psychosis. Neuropsychopharmacol 2004 298. 2004;29(8):1558-1572.
48. Zuardi AW, Morais SL, Guimarães FS, Mechoulam R. Antipsychotic effect of cannabidiol. J Clin Psychiatry. 1995;56(10):485-486.
49. Schubart CD, Sommer IEC, van Gastel WA, Goetgebuer RL, Kahn RS, Boks MPM. Cannabis with high cannabidiol content is associated with fewer psychotic experiences. Schizophr Res. 2011;130(1-3):216-221.
50. van Os J, Bak M, Hanssen M, Bijl R, Graaf D, Verdoux G. Cannabis use and psychosis: a longitudinal population-based study. Am J Epidemiol. 2002;156(4):319-327.
51. Semple DM, McIntosh AM, Lawrie SM. Cannabis as a risk factor for psychosis: Systematic review. J Psychopharmacol. 2005;19(2):187-194. doi:10.1177/0269881105049040
52. Fergusson DM, Poulton R, Smith PF, Boden JM. Cannabis and psychosis. Br Med J. 2006;332(7534):172-175.
53. McLaren JA, Silins E, Hutchinson D, Mattick RP, Hall W. Assessing evidence for a causal link between cannabis and psychosis: A review of cohort studies. Int J Drug Policy. 2010;21(1):10-19.
54. Gage SH, Zammit S, Hickman M. Stronger evidence is needed before accepting that cannabis plays an important role in the aetiology of schizophrenia in the population. F1000 Med Rep. 2013;5(1).
55. Hickman M, Vickerman P, Macleod J, et al. If cannabis caused schizophrenia–how many cannabis users may need to be prevented in order to prevent one case of schizophrenia? England and Wales calculations. Addiction. 2009;104(11):1856-1861.
56. Volkow ND, Baler RD, Compton WM, Weiss SRB. Adverse Health Effects of Marijuana Use. N Engl J Med. 2014;370(23):2219-2227.
57. Gage SH, Jones HJ, Burgess S, et al. Assessing causality in associations between cannabis use and schizophrenia risk: a two-sample Mendelian randomization study. Psychol Med. 2017;47(5):971-980.
58. Morgan CJA, Gardener C, Schafer G, et al. Sub-chronic impact of cannabinoids in street cannabis on cognition, psychotic-like symptoms and psychological well-being. Psychol Med. 2012;42(2):391-400.
59. Degenhardt L, Coffey C, Romaniuk H, et al. The persistence of the association between adolescent cannabis use and common mental disorders into young adulthood. Addiction. 2013;108(1):124-133.