Os neurónios no cérebro coexistem com e dependem de muitos outros tipos de células para funcionarem corretamente. Astrócitos, que devem o nome à sua forma estelar, asseguram a sobrevivência dos neurónios, alimentando-os e desintoxicando-os com a ajuda de uma proteína multifuncional, a apolipoproteína E (APOE). Uma das três formas desta proteína, a APOE4, aumenta significativamente o risco de desenvolvimento da doença de Alzheimer, mas os mecanismos em jogo são desconhecidos. Uma colaboração entre a Universidade de Genebra (UNIGE), o Laboratório Europeu de Biologia Molecular (EMBL), a Universidade de Zurique e a empresa farmacêutica AbbVie descobriu um mecanismo potencial: longe de deixar de funcionar, o APOE4 é, pelo contrário, mais eficiente. Ao desencadear a secreção astrocítica lipídica, provoca a acumulação de lípidos potencialmente tóxicos que são prejudiciais aos neurónios, podendo assim contribuir para o desenvolvimento da doença de Alzheimer. Estes resultados publicados na revista Cell Reports, lançam uma nova luz sobre os mecanismos neurodegenerativos de uma doença que afeta quase 50 milhões de pessoas em todo o mundo.

Os astrócitos, presentes em muito grande número no cérebro, têm uma função protetora importante. Estas células secretam apolipoproteína E (ou APOE), uma pequena proteína que forma partículas contendo lípidos e vitaminas para alimentar os neurónios. Também desintoxica os neurónios, livrando-os de “resíduos lipídicos” que podem tornar-se nocivos se não forem removidos. Como os neurónios são incapazes de eliminar estes resíduos por si próprios, a APOE entra em ação para os recolher e trazer de volta para os astrócitos, onde são destruídos.

A codificação genética para APOE existe em três variantes frequentes em humanos:APOE2, presente em 8% da população,APOE3, o mais comum, a APOE4, que se encontra em quase 15% das pessoas e aumenta o risco de desenvolvimento da doença de Alzheimer por um fator de dez. “As razões pelas quais o APOE4 aumenta o risco da doença de Alzheimer de forma tão significativa não são bem compreendidas”, explica Anne-Claude Gavin, professora no Departamento de Fisiologia Celular e Metabolismo da Faculdade de Medicina da UNIGE e titular de uma Cátedra da Fundação Louis-Jeantet, que dirigiu esta investigação em conjunto com Viktor Lakics, investigador e líder da área de Biologia na descoberta da neurociência na AbbVie. Quais são os mecanismos por detrás das disfunções do APOE4? E acima de tudo, poderiam servir de base para a prevenção ou terapia? Para responder a estas questões, Anne-Claude Gavin e a sua equipa uniram forças com cientistas do Laboratório Europeu de Biologia Molecular (EMBL), da Universidade de Zurique e da AbbVie.

Uma proteína que é demasiado eficaz

Trabalhando nestas questões, a equipa de investigação identificou novos mecanismos moleculares que explicam como o APOE se liga às membranas astrocíticas para detetar e extrair os lípidos de que necessita. A utilização de linhas de células humanas com diferentes variantes de APOE, in vitro-experimentos demonstrou que o APOE é muito eficiente no transporte de lípidos potencialmente nocivos produzidos em neurónios. “E para nossa grande surpresa, a APOE4 provou ser ainda mais eficiente do que as outras formas”, revela Katharina Beckenbauer, uma antiga pós-doutora do grupo de Anne-Claude Gavin, cientista sénior da AbbVie, e uma das primeiras autoras do trabalho. “Portanto, ao contrário do que pensávamos até agora, o problema não é que a APOE4 deixe de funcionar, mas sim, de facto, o contrário. E o mecanismo fica fora de controlo”.

Uma função sequestrada

À medida que os astrócitos envelhecem, tornam-se menos eficientes e começam a acumular lípidos em vez de os destruir. “Modelámos este processo experimentalmente e observámos as moléculas segregadas pelos astrócitos”, explica Karina Lindner, estudante de doutoramento no laboratório de Anne-Claude Gavin e uma das primeiras autoras deste trabalho. “Observámos que o envelhecimento celular desvia a APOE da sua função primária – transportar lípidos para os neurónios e também recuperar deles os resíduos lipídicos – para a secreção de triglicéridos, espécies lipídicas particulares que podem tornar-se nocivas se não forem removidas”. E este fenómeno é exacerbado com a APOE4: estimula a secreção dos triglicéridos, levando à sua acumulação descontrolada. Esta acumulação deletéria de lípidos potencialmente nocivos pode muito bem ser um importante contribuinte para a morte neuronal, uma marca registrada da doença de Alzheimer. “O APOE4 teria assim a capacidade de acelerar o processo patológico da doença através do mecanismo que descobrimos”.

A fim de melhor compreender os detalhes da ação do APOE e especialmente da variante E4, os cientistas da UNIGE querem agora determinar como é regulada a secreção destes lípidos potencialmente nocivos e se esta secreção pode ser detetada em pessoas que sofrem da doença de Alzheimer.

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NR/HN/Alphagalileo