1. O que é a Dermatite Atópica e como ela afeta a qualidade de vida e autoestima dos doentes?

A pele é a principal interface do ser humano com o ambiente exterior, pelo que doenças cutâneas com manifestações na idade pediátrica apresentam um impacto social, pessoal e emocional negativo na perceção da qualidade de vida dos doentes e dos seus cuidadores e famílias.

A Dermatite Atópica (DA) causa um elevado impacto físico, facilmente objetivável, condicionado pela presença de sensibilidade cutânea, pelo prurido generalizado e pelas lesões cutâneas.

Quando não está controlada, a DA tem um impacto negativo na produtividade, sendo responsável por absentismo laboral, bem como uma limitação do desempenho escolar e mesmo do potencial de aprendizagem das crianças.

Ao considerarmos a complexidade da DA, a sua cronicidade, sintomatologia e terapêutica, torna-se percetível a associação a alterações comportamentais e emocionais nas crianças com esta patologia, bem como a um impacto negativo na sua qualidade de vida. O prurido, uma das principais manifestações da doença, é responsável pela maior sensibilidade cutânea, distúrbios do sono e infeções cutâneas. Estes doentes são frequentemente colonizados por Staphylococcus aureus e são mais suscetíveis a infeções bacterianas cutâneas do que a população em geral.

O impacto psicossocial da DA nas crianças manifesta-se das mais diversas formas: através de alterações comportamentais, tais como irritabilidade ou choro nos lactentes e tristeza e evicção social nas crianças e adolescentes, que veem a sua atividade ser limitada pelas restrições impostas no vestuário, pelos cuidados especiais na higiene diária, e na limitação para atividades ao ar livre. Na  adolescência, os comentários relacionados com a aparência física apresentam efeitos psicossociais mais relevantes, uma vez que esta faixa etária é essencial à construção de uma identidade própria e consolidação de autoestima.

Assim, a DA tem repercussões a nível emocional, na saúde mental, na prática de atividade física, na socialização, no sono, na produtividade laboral e nas relações interpessoais. Os distúrbios do sono provocam uma disrupção da atividade diária, e a correlação entre estes e a qualidade de vida foi comprovada quer na idade pediátrica, quer na idade adulta.

 2. Tem-se registado um aumento na incidência de DA nas últimas décadas. Que fatores poderão estar a contribuir para explicar esse aumento? Como difere a prevalência da DA entre crianças e adultos?

De acordo com a OMS, estima-se que a DA afete pelo menos 230 milhões de pessoas em todo o mundo. A DA é uma das doenças crónicas mais comuns em todo o mundo e a doença inflamatória da pele mais comum nos países industrializados, afetando homens e mulheres de todas as raças, crianças e adultos, ocorrendo frequentemente em famílias com outras doenças atópicas como a asma e/ou rinite alérgica. Originalmente considerada como uma doença da primeira infância, com uma prevalência estimada de 15% – 25% em crianças, evidências mais recentes mostram que a DA é também muito prevalente em adultos, com taxas que variam de 1% a 10%. Embora os estudos epidemiológicos apresentem diferentes estimativas de prevalência em todo o mundo, mesmo entre populações geneticamente muito semelhantes, a prevalência global da DA aumentou 2 a 3 vezes nas últimas décadas nos países industrializados, especialmente nos Estados Unidos (EUA), Europa e Japão, com uma prevalência máxima de quase 30% em algumas populações. As causas deste aumento são desconhecidas, embora vários estudos destaquem alguns fatores de risco como o ambiente urbano, nível socioeconómico mais elevado, maior nível educacional familiar, história familiar de DA, sexo feminino com idade igual ou superior a 6 anos, e um agregado familiar menos numeroso.

Embora a DA se possa manifestar em qualquer idade da vida, o pico de incidência ocorre na infância, com cerca de 45% de todos os casos a terem início nos primeiros seis meses de vida, 60% durante o primeiro ano e 80% a 90% antes do quinto ano de vida. A DA é muitas vezes o primeiro passo para o desenvolvimento de outras doenças atópicas, como a rinite alérgica, a asma e a alergia alimentar, a chamada “marcha atópica”, caracterizada por uma sequência típica de doenças atópicas que precedem o desenvolvimento de outras doenças alérgicas associadas ao desenvolvimento. O curso da DA pode ser contínuo durante muitos anos, mas também pode apresentar um padrão de recidiva-remissão. Estima-se que a doença desapareça em > 50% das crianças afetadas, e apenas os casos mais graves persistem na idade adulta. Contudo, estudos mais recentes mostraram que a proporção de doentes com doença persistente ou de início na idade adulta ou com recidivas após longos intervalos assintomáticos é muito maior do que se pensava anteriormente. Um em cada quatro adultos com DA relata doença de início na idade adulta, o que parece estar associado a um fenótipo de doença diferente em comparação com a DA de início na infância.

3. Quais são os principais sintomas da DA e como eles impactam o dia-a-dia dos doentes?

Clinicamente a DA manifesta-se por xerose, prurido cutâneo e aparecimento de lesões com localização diferente consoante a faixa etária e características clínicas variáveis de acordo com a duração. As lesões típicas de fase aguda consistem em erupções eritematosas, papulovesiculares, exsudativas e com crosta que evoluem, na fase crónica, para lesões descamativas, por vezes com liquenificação cutânea. Embora as lesões de DA possam afetar qualquer parte do corpo, é típica uma distribuição relacionada com a faixa etária. Os lactentes apresentam, geralmente, uma maior distribuição, podendo atingir toda a superfície corporal. As lesões eczematosas são geralmente agudas, caracterizando-se pelo eritema marcado, edema e escoriações e pela presença de pápulas ou vesículas, com exsudação e formação de crosta. Carateristicamente localizadas no rosto e no tronco, poupando, geralmente, a área da fralda. Nas crianças a dermatite atópica assume uma distribuição mais localizada: as lesões eczematosas são crónicas, com eritema mais ligeiro, xerose e espessamento cutâneo resultante do prurido intenso, afetando geralmente as regiões flexoras dos membros. Na adolescência e idade adulta a DA assume um padrão difuso, mas cursa igualmente, com lesões circunscritas, tipicamente nas mãos, rosto, especialmente nas pálpebras e nas grandes superfícies flexoras (especialmente o escavado cubital e poplíteo). Os adultos podem apresentar apenas eczema crónico das mãos ou o subtipo “cabeça e pescoço” que atinge a superfície superior do tronco, ombros e o couro cabeludo.

4. Quais as estratégias mais eficazes para o tratamento agudo das crises de DA? Como é controlada a inflamação e o prurido durante uma crise? Qual é a importância do tratamento base/manutenção na gestão da DA?

A gestão da DA deve ter em conta a variabilidade clínica individual da doença, pelo que não se recomendam regras de tratamento altamente padronizadas. Os objetivos da terapêutica são a redução do prurido e o estabelecimento de um controlo persistente da doença que seja suficiente para permitir que os doentes sejam totalmente funcionais em casa, no trabalho e na escola. Assim, é obrigatória uma abordagem em várias etapas, com intervenções destinadas a evitar fatores desencadeantes relevantes, melhorar a barreira cutânea, normalizar a disbiose cutânea e reduzir a inflamação. A seleção da terapêutica baseia-se em grande parte na gravidade da doença, com ajustes baseados na idade dos doentes, presença de comorbilidades relacionadas e não relacionadas com a atopia, resposta ao tratamento, preocupações com a adesão e custos. O tratamento deve ser associado a um programa formal de educação do doente e família ou prestador de cuidados de saúde, de modo a obter os melhores resultados.

A identificação dos fatores desencadeantes individuais é crucial para a gestão da DA, e a sua prevenção permite fases mais longas de remissão ou a eliminação total dos sintomas. Inúmeros fatores ambientais podem irritar a pele de doentes com diagnóstico de DA e desencadear crises de eczema, nomeadamente irritantes mecânicos (por exemplo, lã, tecidos e fibras irritantes), químicos (ácidos, lixívias, solventes, surfactantes em produtos cosméticos e de higiene), biológicos (alergénios, microrganismos) e poluentes atmosféricos, como o fumo do tabaco, compostos orgânicos voláteis e gases de escape do Trânsito. Além disso, os cuidados adequados com a pele e os procedimentos de higiene na limpeza, no banho e no vestuário desempenham um papel relevante na gestão da DA e devem ser discutidos com o doente e incluídos na intervenção educativa acima referida.

O tratamento base/manutenção também se concentra no fortalecimento da barreira cutânea através da utilização diária de hidratantes/emolientes, sendo a “espinha dorsal” da terapêutica para doentes com DA leve a moderada, juntamente com as práticas adequadas de limpeza/banho. Quando usados diariamente, os emolientes melhoram a função barreira, reduzem os sinais e sintomas da DA e a necessidade de corticosteroides tópicos.

Na DA ligeira a moderada o regime de monoterapia é, geralmente, o eleito. Em casos moderados a graves podemos optar pela combinação com terapêutica sistémica, biológica ou fototerapia. Os corticosteroides tópicos são, habitualmente, o tratamento de primeira linha para a DA, apresentando uma boa resposta no controlo da inflamação e prurido e a sua seleção deve ter em conta a localização, extensão e natureza das lesões cutâneas, assim como a gravidade e a idade dos doentes.

Os inibidores tópicos da calcineurina (tacrolimus e pimecrolimus), aprovados para utilização intermitente crónica e a curto prazo em crianças com 2 ou mais anos de idade e adultos, são preferidos em áreas sensíveis da pele, como o rosto e a pele das regiões flexoras. A sua utilização é limitada pela eficácia reduzida, pelo ardor ou prurido frequentemente observados durante a primeira semana de utilização (especialmente com tacrolimus) e pelo custo. Os inibidores tópicos da fosfodiesterase, como o crisaborol, uma nova classe de anti-inflamatórios tópicos, podem oferecer outra opção tópica não esteroide para doentes com Dermatite atópica leve a moderada ou em locais anatomicamente sensíveis.

O prurido é tratado com a maioria das terapêuticas que visam o tratamento da inflamação e a rutura da barreira cutânea, mas alguns doentes podem necessitar de terapêutica adicional (agonistas dos receptores canabinóides, antagonistas dos recetores opióides, memolizumab). Os anti-histamínicos por via oral são parte fundamental do tratamento da dermatite atópica, para o controlo do prurido, eventual sedação e romper o círculo prurido-coceira-mais-prurido. Não têm qualquer efeito direto sobre as lesões. Os anti-histamínicos de primeira geração são mais eficazes no controlo do prurido e destes a hidroxizina é o que tem melhores resultados, embora tenha um grande efeito sedativo.

Se o controlo da doença não puder ser alcançado com medidas tópicas, deve ser considerada a fototerapia de curta duração como adjuvante. Quando as terapias tópicas e a fototerapia falham ou se tornam inaceitáveis ou impraticáveis, é indicada a terapia  sistémica. As  terapêuticas sistémicas não biológicas que incluem os imunossupressores não específicos como a ciclosporina A, metotrexato, azatioprina e o micofenolato mofetil demonstraram eficácia na Dermatite atópica moderada a grave, mas em tratamentos prolongados deve ser considerado o seu potencial para induzir eventos adversos graves como o efeito nefrotóxico da ciclosporina e/ou hepatotóxico e mielossupressão da azatioprina e metotrexato. Embora aprovados para o tratamento da Dermatite atópica, as diretrizes de tratamento publicadas sugerem que os corticosteroides sistémicos devem ser utilizados como último recurso para gerir crises agudas ou como ponte para a utilização de outra terapêutica sistémica poupadora de esteroides, e não para o tratamento a longo prazo.

Recentemente, o dupilumab (anticorpo monoclonal direcionado contra o IL-4Rα) e o tralokinumab (anticorpo monoclonal direcionado à IL-13) foram aprovados para o tratamento da DA moderada a grave em doentes com idade superior ou igual a 6 meses (dupilumab) e idade igual ou superior 12 anos (tralokinumab), quando esta não é adequadamente controlada com terapêutica tópica e sistémica clássica ou quando essa terapêutica não está recomendada.

Paralelamente existem vários inibidores orais de JAK quinase, que bloqueiam uma série de citocinas, fatores de crescimento e/ou vias de sinalização de recetores hormonais, dependendo da sua especificidade relativa, atualmente disponíveis (abrocitinib, baricitinib e upadacitinib) e outros em desenvolvimento. Apesar de todas estas opções, o tratamento da DA moderada a grave permanece desafiador e são necessários novos tratamentos eficazes e seguros.

Existem ainda terapêuticas da DA menos utilizadas, porém com efeito benéfico no controlo da doença, como é o caso da utilização de têxteis funcionais com propriedades antisséticas, recursos naturais como a climatoterapia e a realização de banhos com hipoclorito de sódio. O estudo do microbioma cutâneo de doentes submetidos às diversas intervenções terapêuticas tem demonstrado um impacto significativo a este nível, pelo que também se têm desenvolvido estratégias de modulação direta do microbioma da pele, nomeadamente utilizando probióticos orais ou tópicos, antimicrobianos tópicos ou transplantes autólogos/heterólogos de microbioma.

5. Uma rotina diária com emolientes pode ajudar a manter a barreira cutânea e prevenir crises futuras? Mesmo que a pele não apresente lesões, são necessários cuidados especiais. Porque é crucial cuidar da pele não lesada em pacientes com DA?

Os cuidados com a pele são a base do tratamento dos Doentes com DA e devem ser realizados de forma contínua, ou seja, tanto nas fases de agudização quanto nas fases de controlo da doença. Assim, é fundamental adotar uma rotina diária de cuidado da pele no tratamento da Dermatite atópica. A prevenção de exacerbações/crises inclui vários métodos e intervenções:

– Diminuir o número de banhos, nos quais devem utilizar sabonetes com elevado teor de gordura, principalmente aqueles que contêm aveia, azeite de coco ou glicerina, ou produtos sem detergente.

– Evitar a utilização de sabonetes abrasivos e agentes perfumados, que poderão irritar a pele e agravar o prurido, a disidrose e a xerose.

– Após o banho, é conveniente que a limpeza da pele seja realizada com uma toalha suave de algodão, seguindo-se a aplicação de creme hidratante que melhoram a hidratação cutânea e aliviam o prurido.

– Devem evitar-se os fatores ambientais que desencadeiam as crises de eczema: mudanças bruscas de temperatura, roupa de lã ou tecidos não transpiráveis, ambientes secos, pó doméstico e contacto com animais “de pêlo” ou com lugares em que estes habitem.

O tratamento de base/manutenção para a DA inclui a utilização de hidratantes/emolientes. A diminuição da produção de lípidos do estrato córneo induzida pelo processo inflamatório inerente à DA, como é o caso das ceramidas e dos ácidos gordos de cadeia longa, predispõe a epiderme a agressões, perda de água transepidérmica e a diminuição da hidratação cutânea. Assim, a utilização de emolientes/hidratantes que incluam esses ingredientes é útil, devendo ser assegurada uma frequência (≥2 vezes ao dia), especialmente após contacto com a água (por exemplo, imediatamente após o banho ou lavagem das mãos).

6. Quais as alterações comuns observadas na pele não lesada de pacientes com DA?

A patofisiologia da DA é complexa e resulta da interação entre fatores do hospedeiro e ambientais, que desempenham papéis essenciais no desenvolvimento e modulação da doença: alterações estruturais da barreira cutânea, predisposição genética, desregulação imunológica com predomínio de inflamação T helper do tipo 2 (Th2), além de fatores externos, como exposição alergénica, clima, consumo tabágico e microbioma cutâneo. As influências relativas e temporais de todos estes mecanismos podem explicar a heterogeneidade clínica observada entre os doentes.

A inflamação cutânea é um mecanismo central na patofisiologia da DA. O perfil inflamatório é complexo e variado, incluindo inicialmente ativação de células dendríticas inflamatórias residentes na pele, células linfoides inatas e células de Langerhans. As lesões cutâneas da DA apresentam tipicamente um infiltrado celular constituído maioritariamente por células Th2, bem como células dendríticas. Contudo, a pele sem lesões também apresenta alterações estruturais e inflamatórias, como espongiose (acumulação anormal de fluido intercelular) e infiltração de células T, semelhantes às regiões com lesões, embora de forma mais subtil. Assim, a pele não lesada de doentes com DA frequentemente apresenta uma inflamação subclínica.

Por outro lado, a presença de história familiar de doença atópica, particularmente DA, é um fator de risco importante para o desenvolvimento da doença. O mais importante fator de risco genético identificado diz respeito a mutações da proteína filagrina, uma proteína-chave na estrutura do estrato córneo, garantindo uma barreira cutânea resistente e rígida, pelo que mutações da filagrina resultam na perda da integridade da barreira cutânea. A disfunção da barreira epidérmica é observada de forma consistente em zonas com e sem lesões de doentes com DA e pode ser mediada quer por mecanismos primários, como mutações da filagrina, quer por mecanismos secundários, de entre os quais diminuição da expressão de proteínas estruturais epidérmicas e/ou lípidos em resposta à inflamação Th2, e o ciclo “prurido-lesões de coceira”, conhecido em inglês por itch–scratch cycle.  Podem ser observadas várias alterações a nível da barreira cutânea: redução da expressão de proteínas estruturais relacionadas com a diferenciação epidérmica, alteração da composição lipídica cutânea, disrupção das junções epiteliais e alteração do microbioma cutâneo, com maior abundância de Staphylococcus aureus. Estas alterações levam ao aumento da perda de água transepidérmica, do pH e da permeabilidade cutânea, bem como a um aumento da suscetibilidade a infeções.

Nos últimos anos, constatou-se que os doentes com DA apresentam uma diminuição da diversidade microbiana cutânea. Verifica-se que a diversidade bacteriana da pele de doentes com DA diminui à medida que aumenta a gravidade da doença e na presença de exacerbações/crises, o que se traduz numa diminuição da abundância absoluta e relativa de diferentes espécies bacterianas e ao aumento significativo de estirpes de estafilococos, nomeadamente Staphylococcus aureus. Esta bactéria tem a capacidade de produzir superantigénios (enterotoxinas A, B e C e toxina -1 da síndrome do choque tóxico), que estimulam a produção de IgE específica para Staphylococcus aureus, ativam e estimulam linfócitos B e T e macrófagos, aumentam a produção de quimiocinas, responsáveis por aumentar o recrutamento de células inflamatórias para a derme, reduzem a atividade imunossupressora de células T reguladoras e ainda são responsáveis por induzir resistência aos corticoides, dificultando o tratamento da DA.

7. Qual é o impacto de um tratamento de base/manutenção inadequado na frequência das crises de DA?

– Aumento na Frequência das Exacerbações/crises: uma gestão inadequada da DA está associada a um aumento na frequência das crises. A falta de adesão ao tratamento de base/manutenção, que frequentemente inclui o uso regular de emolientes e corticosteroides tópicos ou inibidores de calcineurina, pode levar a uma maior suscetibilidade a inflamações e infeções cutâneas.

–  Gravidade das Exacerbações/crises: Além do aumento na frequência, a gravidade das crises também tende a ser maior com um tratamento inadequado. Doentes que não seguem um regime de tratamento consistente frequentemente apresentam lesões mais extensas e severas durante as crises.

– Diminuição da Qualidade de Vida: A gestão inadequada da DA afeta significativamente a qualidade de vida dos doentes. A persistência dos sintomas, como prurido intenso, pode levar a problemas de sono, desconforto psicológico e impacto nas atividades diárias. Estudos demonstram que uma abordagem consistente no tratamento de base/manutenção melhora a qualidade de vida e reduz o impacto psicológico da doença.

– Risco de Complicações: Doentes que não mantêm um tratamento adequado podem apresentar um risco aumentado de complicações secundárias, como infeções bacterianas (por exemplo, Staphylococcus aureus), devido ao compromisso da integridade da barreira cutânea.

– Inflamação Subclínica: Mesmo em períodos de aparente remissão, a inflamação subclínica pode persistir na pele de doentes com DA. O tratamento de base/manutenção visa controlar essa inflamação invisível, prevenindo exacerbações/crises futuras. A falta de tratamento contínuo pode permitir que essa inflamação subclínica evolua para uma crise clínica completa.