A investigadora também discute o potencial de novas abordagens para reverter a progressão da diabetes tipo 2 e os desafios no desenvolvimento de terapias para a obesidade e MASH.

Healthnews (HN) – Como é que os análogos de insulina sensíveis à glucose representam uma mudança de paradigma na gestão da diabetes, e que potencial têm para melhorar a adesão dos pacientes e os resultados metabólicos em comparação com as terapias existentes?

Erica Nishimura (EN) – Uma insulina verdadeiramente sensível à glucose que funcione apenas quando os níveis de glucose estão elevados e pare de funcionar quando os níveis de glucose descem seria a terapia de insulina definitiva para todas as pessoas com diabetes. Será uma mudança de paradigma na gestão da diabetes, em que as pessoas que necessitam de insulina não teriam de se preocupar em administrar a dose certa para evitar a hipoglicemia (níveis baixos de glucose) ou a hiperglicemia (níveis altos de glucose), porque a insulina seria “inteligente”, alterando a sua atividade conforme o necessário no momento. Desta forma, a dose não teria de ser precisa, e a diabetes seria tratada para níveis normais de glucose, de forma muito simples. A terapia com insulina funcionaria exatamente como a insulina fisiológica normal que é secretada em resposta à glucose no corpo.

Hoje, ainda não somos capazes de oferecer a insulina absolutamente sensível à glucose. As moléculas atuais têm apenas algum grau de sensibilidade à glucose, e não há um mecanismo de “paragem”, o que significa que, embora o risco de hipoglicemia seja reduzido, as insulinas sensíveis à glucose de hoje não estão livres de hipoglicemia ou hiperglicemia. Esperamos que no futuro possamos desenvolver moléculas de insulina totalmente sensíveis à glucose para alcançar uma mudança de paradigma no tratamento da diabetes.

HN – O seu trabalho inicial explorou o papel do glucagon na diabetes tipo 2. Como é que esta base moldou a sua investigação subsequente sobre os agonistas do recetor GLP-1, e que benefícios terapêuticos fundamentais estes agonistas desbloquearam para as doenças cardiometabólicas?

EN – A minha investigação anterior sobre o glucagon na diabetes tipo 2 centrou-se na compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes ao funcionamento do glucagon através do seu recetor. A informação sobre o funcionamento dos recetores de glucagon tem sido importante para apoiar a investigação subsequente sobre os agonistas do recetor GLP-1, bem como os co-agonistas e os agonistas triplos.

HN – O desenvolvimento de insulina semanal, como a insulina , marcou um avanço significativo. Quais foram os principais desafios na transição das formulações diárias para as semanais, e como poderá esta inovação afetar os cuidados globais da diabetes?

EN – Do ponto de vista da investigação, conceber insulina com meias-vidas cada vez mais longas, passando de uma vez por dia para uma vez por semana, foi uma progressão natural baseada na nossa tecnologia de acilação, juntamente com a nossa forte compreensão da relação entre a afinidade de ligação ao recetor de insulina e a depuração da insulina. Assim, fazer um análogo de insulina basal de ação prolongada com uma meia-vida suficientemente longa para suportar a dosagem semanal não foi muito difícil. O desafio surgiu quando tivemos de explicar aos profissionais de saúde que a dosagem de sete dias de insulina basal numa única injeção seria segura e que não causaria hipoglicemia. Contrariamente à prática atual, em que as doses de insulina têm de ser determinadas com precisão para evitar hipoglicemia indesejada, foi difícil convencer os profissionais médicos de que a injeção de uma semana inteira de insulina de uma só vez seria segura. Tivemos de explicar cuidadosamente que o mecanismo de forte ligação à albumina e a redução da ligação ao recetor de insulina garantiriam que a maior parte da insulina semanal injetada estaria ligada à albumina e inativa. Uma vez que esta mensagem ficou clara e os dados demonstraram um baixo risco de hipoglicemia, parece que os profissionais médicos e os pacientes apreciam muito a simplicidade da dosagem de insulina basal uma vez por semana em vez de todos os dias. Esperamos que um dia a insulina semanal substitua as injeções diárias de insulina basal em todo o mundo.

HN – A sua investigação atual centra-se na identificação de novos alvos terapêuticos para a diabetes tipo 2. Poderia explicar como é que a abordagem da fisiopatologia subjacente, em vez de apenas os sintomas, poderia transformar a gestão da doença a longo prazo?

EN – As nossas expectativas são que, se tivermos uma nova terapêutica que aborde a fisiopatologia subjacente da diabetes tipo 2, então seria possível não só tratar a doença, mas também reverter a progressão da doença para alcançar um estado glicémico normal. Embora as terapias atuais para a diabetes funcionem muito bem, eventualmente a maioria das pessoas com diabetes tipo 2 necessita de uma terapia cada vez mais intensiva à medida que a sua doença piora ao longo dos anos e, eventualmente, muitas pessoas necessitam de insulina. Com uma nova terapia modificadora da doença, espera-se reverter o estado da doença para o normal.

HN – Como Vice-Presidente responsável pela investigação sobre obesidade e MASH, que obstáculos científicos e clínicos únicos enfrenta no desenvolvimento de terapias para estas condições interligadas, e como é que a abordagem da Novo Nordisk integra estas complexidades?

EN – À medida que cada vez mais terapias melhoradas para a obesidade (e também para o MASH) são desenvolvidas pela Novo Nordisk e por outras empresas farmacêuticas, o desafio será garantir que as novas terapias proporcionem mais do que apenas perda de peso, mas uma perda de peso saudável. Estamos também cientes de que, ao tratar a obesidade, é também possível prevenir/atrasar o aparecimento da diabetes, pelo que um obstáculo clínico que prevejo é que a terapia da obesidade seja aceite como um meio de evitar a diabetes. Como menciona, a interação entre estas condições, obesidade e diabetes, é muito complexa e será importante garantir que as pessoas certas recebam a terapia certa para o objetivo certo.

HN – Refletindo sobre a sua carreira, desde os estudos sobre recetores hormonais até à liderança da I&D na Novo Nordisk, que tecnologias emergentes ou avanços científicos acredita que irão influenciar mais profundamente a próxima década do tratamento da diabetes?

EN – Olhando para o futuro das terapias para a diabetes, espero que surjam novas tecnologias que tornem os cuidados da diabetes mais simples, com dosagens menos frequentes (mensais ou 2-4 vezes por ano). Com novos mecanismos que abordam a fisiopatologia da diabetes tipo 2, a normalização dos níveis de glucose deverá ser possível, o que resultaria na erradicação das complicações macro e microvasculares da diabetes, ou seja, sem DCV relacionada com a diabetes, disfunção renal, retinopatia, neuropatia, etc.

Entrevista MMM