Uma equipa internacional liderada pela Medical University of Vienna revelou que a enzima HDAC1 desempenha um papel fundamental na supressão tumoral em linfomas anaplásicos de grandes células (ALCL), uma forma rara e agressiva de linfoma de células T que afeta principalmente crianças e jovens adultos. O estudo, publicado na revista Leukemia, envolveu colaborações com o European Institute of Oncology (Turim), Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School e University of Cambridge, entre outros.

Os investigadores analisaram o impacto de processos epigenéticos, como a metilação do ADN e a estrutura da cromatina, no desenvolvimento do ALCL. Estes processos regulam a atividade génica e, quando alterados, estão frequentemente associados à origem de vários cancros. A equipa focou-se nos efeitos das histonas deacetilases (HDACs), enzimas que modulam a expressão génica e são alvos de terapias oncológicas inovadoras.

No modelo animal, o fármaco entinostat, um inibidor de HDAC atualmente em ensaios clínicos, demonstrou atrasar de forma significativa o aparecimento do linfoma e, em alguns casos, impediu totalmente o seu desenvolvimento. Além disso, o entinostat foi eficaz em células de linfoma de três doentes resistentes a tratamentos prévios, sugerindo potencial para superar resistências terapêuticas.

Contudo, a eliminação genética dirigida da HDAC1 nas células T teve um efeito oposto: acelerou drasticamente o crescimento tumoral nos modelos experimentais. Esta descoberta inesperada revela que a HDAC1 tem uma função protetora em certas fases da doença, contrariando a ideia de que a sua inibição seria sempre benéfica. A ausência de HDAC1 alterou profundamente a organização da cromatina e a atividade génica, potenciando vias de sinalização como PDGFRB-STAT5, associadas à progressão e disseminação do linfoma.

O ALCL é caracterizado, em 60-80% dos casos, por uma fusão genética envolvendo o gene ALK, que impulsiona o crescimento tumoral. Apesar dos avanços no tratamento, a resistência terapêutica continua a ser um desafio clínico. Os resultados deste estudo abrem caminho para a utilização de inibidores de HDAC como complemento terapêutico, especialmente em casos resistentes ou recidivantes, e sublinham a importância de considerar o contexto biológico ao desenvolver terapias epigenéticas.

Referências: HDAC1 acts as a tumor suppressor in ALK-positive anaplastic large cell lymphoma: implications for HDAC inhibitor therapy. Maša Zrimšek, Kristina Draganić, Anna Malzer, Verena Doblmayr, Katarina Mišura, Rafael de Freitas E Silva, Jamie D Matthews, Fabio Iannelli, Sabrina Wohlhaupter, Carlos Uziel Pérez Malla, Heinz Fischer, Helga Schachner, Ana-Iris Schiefer, Raheleh Sheibani-Tezerji, Roberto Chiarle, Suzanne Dawn Turner, Wilfried Ellmeier, Christian Seiser, Gerda Egger.
https://doi.org/10.1038/s41375-025-02584-9

NR/HN/ALphagalileo